阿维A酸中间体3-甲酰基巴豆酸正丁酯的制备方法与流程
本发明属于生物医用材料，具体涉及阿维a酸中间体3-甲酰基巴豆酸正丁酯的制备方法。
背景技术：
1、阿维a酸作为一种重要的药物成分，在治疗中重度银屑病方面具有显著的疗效。3-甲酰基巴豆酸正丁酯作为阿维a酸的重要中间体，具有重要的研究价值和意义。现有技术的制备方法主要为：wo2016042573a1公开的方法，即以酒石酸正丁酯为原料，通过高碘酸钠等氧化剂氧化制成乙醛酸正丁酯，然后再与丙醛在碱性条件下进行缩合反应制成3-甲酰基巴豆酸正丁酯。其中，高碘酸钠氧化酒石酸正丁酯为乙醛酸正丁酯的过程使用到了强氧化性的高碘酸钠，由于高碘酸钠具有强氧化性，其在使用过程容易引起燃烧或者爆炸事故，并且，高碘酸钠的价格也较为昂贵。并且，氧化工艺本身属于危险工艺，其对生产设备设施的要求和操作要求都相对较高，反应条件较为苛刻。另外，丙醛和乙醛酸正丁酯在碱性条件下进行缩合反应制成3-甲酰基巴豆酸正丁酯的过程中，以哌啶为碱，甲苯为溶剂，110℃回流反应，丙醛的沸点48℃，闪电-25.9℃，高度易燃，在110℃条件回流反应，存在一定的安全隐患，同时，该过程的收率也较低，百公斤级生产收率仅有30-40％。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种3-甲酰基巴豆酸正丁酯的制备方法，所述方法具有反应条件温和、环保绿色、操作简单、安全性好、成本低、适合于工业化生产等优点。
2、为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
3、本发明提供了一种3-甲酰基巴豆酸正丁酯的制备方法，所述方法包括如下：
4、s1、将乙醛酸一水合物和正丁醇溶解于溶剂中，加入酸作为催化剂进行回流分水反应，反应完毕，经后处理和蒸馏纯化制得乙醛酸正丁酯。
5、其中，溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯等，优选为二氯甲烷。酸催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯化亚砜等，优选为浓硫酸。
6、发明人通过大量反复的实验研究，得到了适宜与最佳的反应条件如下：
7、乙醛酸一水合物和正丁醇的投料重量比为1:1～3，更高的正丁醇投料量可用，但会导致成本的增加，更低的正丁醇投料量可用，但会影响反应进程导致反应不完全，影响收率。优选为1:1.41。
8、浓硫酸的加入量为乙醛酸一水化合物重量的1％-10％，更高的浓硫酸投料量可用，但会导致成本的增加和废液的增加，更低的浓硫酸投料量可用，但会影响反应进程导致反应不完全，影响收率，优选为2％。
9、二氯甲烷的加入量为乙醛酸一水合物的2～6倍，更高的二氯甲烷投料量可用，但会导致成本的增加，优选为乙醛酸一水合物的4倍。
10、后处理和蒸馏纯化的方法为：反应完毕后，直接将反应体系进行减压蒸馏，真空度为600～700pa，搜集60～80℃馏分即为乙醛酸正丁酯。
11、s2、将s1制得的乙醛酸正丁酯和丙醛加入溶剂中，然后加入碱，控温-10℃～50℃进行缩合反应，反应完毕，经后处理和蒸馏纯化制得3-甲酰基巴豆酸正丁酯；其中，溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯等，优选为二氯甲烷；碱选自正丁胺，二正丁胺，三乙胺等，优选为二正丁胺。
12、发明人通过大量反复的实验研究，得到了适宜与最佳的反应条件如下：
13、乙醛酸正丁酯和丙醛的投料重量比为1:0.4～1.2，更高的丙醛投料量可用，但会导致成本的增加，更低的丙醛投料量可用，但会影响反应进程导致反应不完全，影响收率。优选为1:0.56。
14、二正丁胺的加入量为乙醛酸正丁酯重量的0.8～1.5倍，更高的二正丁胺投料量可用，但会导致成本的增加，更低的二正丁胺投料量可用，但会影响反应进程导致反应不完全，影响收率。优选为乙醛酸正丁酯重量的1.05倍。
15、二氯甲烷的加入量为乙醛酸正丁酯的2～6倍，更高的二氯甲烷投料量可用，但会导致成本的增加，优选为乙醛酸一水合物的4倍。
16、缩合反应温度为-10℃～50℃，温度过高会导致副产物的增加和收率的降低，温度过低会导致能耗增加和反应的不完全。优选为0～10℃。
17、后处理和蒸馏纯化的方法为：反应完毕，控温30℃以下用稀盐酸调ph至6～7，然后加水分液，有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤后，加入无水硫酸钠或硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏，真空度为150～300pa，搜集62～81℃馏分即为3-甲酰基巴豆酸正丁酯。
18、本发明的有益效果为：本发明公开了一种阿维a酸中间体3-甲酰基巴豆酸正丁酯的制备方法，所述方法以乙醛酸一水合物和正丁醇为原料在酸性催化条件下制成乙醛酸正丁酯，然后再将乙醛酸正丁酯与丙醛在碱性条件进行缩合制成3-甲酰基巴豆酸正丁酯，有效避免了氧化反应等危险工艺的使用，避免了高碘酸钠等强氧化性的使用，反应过程更加安全。并且本发明所述方法还具有反应条件温和、环保绿色、操作简单、安全性好、成本低、适合于工业化生产等优点。
技术特征：
1.一种3-甲酰基巴豆酸正丁酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，s1中的溶剂为二氯甲烷，酸催化剂为浓硫酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，s1中，乙醛酸一水合物和正丁醇的投料重量比为1:1～3，浓硫酸的投料量为乙醛酸一水合物重量的1～10％，二氯甲烷的投料量为乙醛酸一水合物重量的2～6倍。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，s1中，乙醛酸一水合物和正丁醇的投料重量比为1:1.41，浓硫酸的投料量为乙醛酸一水合物重量的2％，二氯甲烷的投料量为醛酸一水合物重量的4倍。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，s1中的后处理和蒸馏纯化的方法为：反应完毕后，直接将反应体系进行减压蒸馏，真空度为600～700pa，搜集60～80℃馏分即为乙醛酸正丁酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，s2中的溶剂为二氯甲烷，碱为二正丁胺，缩合反应温度为0～10℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，s2中，乙醛酸正丁酯和丙醛的投料重量比为1:0.4～1.2，二正丁胺的加入量为乙醛酸正丁酯重量的0.8～1.5倍，二氯甲烷的加入量为乙醛酸正丁酯重量的2～6倍。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，s2中，乙醛酸正丁酯和丙醛的投料重量比为1:0.56，二正丁胺的加入量为乙醛酸正丁酯重量的1.05倍，二氯甲烷的加入量为乙醛酸正丁酯重量的4倍。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，s2中，后处理和蒸馏纯化的方法为：反应完毕，控温30℃以下用稀盐酸调ph至6～7，然后加水分液，有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤后，加入无水硫酸钠或硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏，真空度为150～300pa，搜集62～81℃馏分即为3-甲酰基巴豆酸正丁酯。
技术总结
本发明公开了一种阿维A酸中间体3‑甲酰基巴豆酸正丁酯的制备方法，所述方法以乙醛酸一水合物和正丁醇为原料在酸性催化条件下制成乙醛酸正丁酯，然后再将乙醛酸正丁酯与丙醛在碱性条件进行缩合制成3‑甲酰基巴豆酸正丁酯，有效避免了氧化反应等危险工艺的使用，避免了高碘酸钠等强氧化性的使用，反应过程更加安全。并且本发明所述方法还具有反应条件温和、环保绿色、操作简单、安全性好、成本低、适合于工业化生产等优点。
技术研发人员：陈子源,岳学荣,吴茜,杨吉,莫向伟,李波,李宁,贾长俊
受保护的技术使用者：重庆英斯凯药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5