一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺的制作方法
本发明涉及一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，属于医药化工。
背景技术：
1、紫杉醇(paclitaxel)，别名泰素，紫素，特素，化学名称：5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2'r,3's)-n-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，其是一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物，目前，也是市场上最优秀的天然抗肿瘤药物之一。紫杉醇为白色结晶粉末，无臭，无味，不溶于水，且脂溶性也较差，口服几乎不吸收，限制了临床制剂的开发与应用，故近年来对紫杉醇类药物的研究主要集中在对其进行结构改造，设计成前药和新剂型的开发上面，例如，通过脂肪酸与紫杉醇结构中羟基进行酯化反应，得到脂溶性较好的紫杉醇脂肪酸酯前药。但是现有的脂肪酸与紫杉醇合成时间较长，且纯度仍然也较低。
技术实现思路
1、至少针对上述现有技术存在的一个问题，本发明提供一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，能够提高紫杉醇棕榈酸酯的制备效率，提高产品纯度和收率。
2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，包括如下步骤：
3、(1)在反应容器中加入紫杉醇，溶解于无水丙酮中，再加入4-二甲氨基吡啶，得到紫杉醇反应液；
4、(2)将棕榈酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺溶解在无水丙酮中，得到棕榈酸反应液；
5、(3)在惰性气氛保护下，将反应容器的紫杉醇反应液搅拌加热至40～50℃，向紫杉醇反应液中喷洒棕榈酸反应液，搅拌喷晒完成后，继续在40～50℃下反应1～2h；
6、(4)再减压旋蒸去除丙酮，后依次加入稀盐酸、饱和食盐水依次洗涤，重复洗涤2～3次，得到反应粗品。
7、优选地，还包括反应粗品分离纯化：采用硅胶柱层析法对反应粗品进行分离纯化，旋蒸去除溶剂，得到紫杉醇棕榈酸酯。
8、优选地，反应粗品柱层析法，使用体积比为15:85、35:65、80:20的甲醇-乙酸乙酯混合液梯度洗脱。
9、优选地，所述棕榈酸反应液喷洒速率为0.2～0.4ml/min，喷洒速率大，会使紫杉醇棕榈酸酯有所降低；喷洒速率小，喷晒时间会延长，降低效率，也会使能耗有所增加。
10、优选地，所述紫杉醇与4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、棕榈酸的摩尔比为1:1.15～1.25:1.15～1.25:1.05～1.15；优选地，紫杉醇与4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、棕榈酸的摩尔比为1:1.2:1.2:1.1，使紫杉醇具有更好的转化率，也降低原料的成本。
11、优选地，所述紫杉醇反应液中的紫杉醇的浓度为40～50mmol/l。
12、优选地，所述棕榈酸反应液中的棕榈酸的浓度为50～62.5mmol/l。
13、本发明的有益效果：1)本发明以紫杉醇、棕榈酸为反应原料，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚为活化剂，通过对酯化反应的条件的优化，使得反应在能够提高紫杉醇棕榈酸酯收率的同时还能缩短反应时间；2)本发明以丙酮为溶剂，减少现有技术中毒性较大氯烷溶剂的使用；3)本发明采用梯度洗脱的柱层析法，进一步提高紫杉醇棕榈酸酯的纯度，且能够制备的紫杉醇棕榈酸酯纯度相对稳定；4)本发明的制备方法简单，操作方便，生产收率和效率较高，有助于降低工业化生产的成本。
技术特征：
1.一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，其特征在于，还包括反应粗品分离纯化：采用硅胶柱层析法对反应粗品进行分离纯化，旋蒸去除溶剂，得到紫杉醇棕榈酸酯。
3.根据权利要求2所述的一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，其特征在于，反应粗品柱层析法使用体积比为15:85、35:65、80:20的甲醇-乙酸乙酯混合液梯度洗脱。
4.根据权利要求1所述的一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，其特征在于，所述棕榈酸反应液喷洒速率为0.2～0.4ml/min。
5.根据权利要求1所述的一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，其特征在于，所述紫杉醇与4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、棕榈酸的摩尔比为1:1.15～1.25:1.15～1.25:1.05～1.15。
6.根据权利要求1或5所述的一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，其特征在于，所述紫杉醇与4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、棕榈酸的摩尔比为摩尔比为1:1.2:1.2:1.1。
7.根据权利要求1所述的一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，其特征在于，所述紫杉醇反应液中的紫杉醇的浓度为40～50mmol/l。
8.根据权利要求1所述的一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，其特征在于，所述棕榈酸反应液中的棕榈酸的浓度为50～62.5mmol/l。
技术总结
本发明公开了一种紫杉醇棕榈酸酯的制备工艺，包括以下步骤(1)在反应容器中加入紫杉醇，溶解于无水丙酮中，再加入4‑二甲氨基吡啶，得到紫杉醇反应液；(2)将棕榈酸、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺溶解在无水丙酮中，得到棕榈酸反应液；(3)在惰性气氛保护下，将反应容器的紫杉醇反应液搅拌加热后，向紫杉醇反应液中喷洒棕榈酸反应液，搅拌喷晒完成后，继续加热反应，得反应粗品。本发明的制备工艺能够提高紫杉醇棕榈酸酯的制备效率，提高产品纯度和收率。
技术研发人员：马向东,黄伟,杨毅跃,杨卓宇,洪娜
受保护的技术使用者：盐城凯利药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5