一种新型的N-CF3类酰亚胺氮杂环状化合物及其制备方法
本发明设计有机合成及制备领域，具体涉及一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物及其制备方法。
背景技术：
1、将氟原子引入到有机分子中，由于氟原子自身的特性，以及氟效应的存在，使含氟化合物表现出许多独特的性能。尤其是在生物医药领域，合成含氟化合物的研究是当代有机化学的研究热点之一，也是现代药物合成的重要发展方向。其中三氟甲基基团的引入，是氟化学领域最重要的组成部分。目前而言，采用三氟甲基试剂的方法向有机化合物中直接引入三氟甲基官能团，由于不会涉及到 c-f 的断裂和生成，是最为普遍的方法[1]。
2、n-cf3基团是药物设计中非常有价值的基团，通过n-cf3合成子直接获得含ncf3结构的复杂药物及生理活性分子的合成，是近年来备受关注的实用方法。然而，受限于合成方法及合成试剂的限制，现成的多功能ncf3合成子鲜有报道。近年来，一种新型的外配位型亲电三氟甲基化试剂-phicf3cl，被发现并广泛应用于三氟甲基官能团的引入[2]。2022年，王芒团队发现phicf3cl与乙腈混合搅拌，可以现场检测到n-cf3衍生物的的存在，她们据此设计了一种三氟甲基化[3+2]环化策略，顺利实现了一系列n-cf3唑类化合物的合成[3]，如图1所示。
3、含氮杂环化合物与人类的生活是密不可分的。他们通常具有独特的生物活性，低毒性和高内吸性，常被用作医药和农药的结构单元。据统计，美国食品药品监督管理局（fda）批准的药物分子中一半以上都含有至少一个氮杂环。同时含氮杂环化合物易于进行结构修饰，可方便地引入各种功能基，在有机金属催化材料和染料敏化太阳能电池等领域也有应用[4]。在含氮杂环化合物中，引入三氟甲基官能团，可以同时兼具氮杂环化合物和含氟化合物的优良特性，开发出生理活性好、效率高、实用性强的氮杂环三氟甲基化合物，预期将成为是有机合成化学的研究热点之一。
4、参考文献
5、[1] (1) furuya t, kamlet a s, ritter t. catalysis for fluorinationand trifluoromethylation[j]. nature, 2011, 473, 470-477; (2) liu x, xu c,wang m, et al. trifluoromethyltrimethylsilane: nucleophilictrifluoromethylation and beyond[j]. chemical reviews, 2015, 115(2): 683-730;(3) chu l, qing f-l. oxidative trifluoromethylation andtrifluoromethylthiolation reactions using (trifluoromethyl)trimethylsilane asa nucleophilic cf3 source[j]. accounts of chemical research, 2014, 47(5):1513-1522; (4) nie j, guo h -c, cahard d, et al. asymmetric construction ofstereogenic carbon centers featuring a trifluoromethyl group from prochiraltrifluoromethylated substrates[j]. chemical reviews, 2011, 111(2): 455-529.
6、[2] (1) xu c, liu j, ming w, et al. in situ generation of phi+cf3 andtransition metal free oxidative sp2 c-h trifluoromethylation[j]. chemistry aeuropean journal, 2013, 19(28): 9104-9109; (2) xu c, song x, guo j, et al.synthesis of chloro(phenyl)trifluoromethyliodane and catalyst-freeelectrophilic trifluoromethylations[j]. organic letters, 2018, 20(13): 3933-3937.
7、[3] zhang r. z, zhang r. x, wang s, et al. an n-trifluoromethylation/cyclization strategy for accessing diverse n-trifluoromethyl azoles fromnitriles and 1,3-dipoles[j]. angew. chem. int. ed. 2022, 61, e202110749.
8、[4] (1) li r, li b, zhang h, et al. a ring expansion strategy towardsdiverse azaheterocycles[j]. nature chemistry 2021,13, 1006–1016; (2) vitakue, smith d. t, njardarson j. t, analysis of the structural diversity,substitution patterns, and frequency of nitrogen heterocycles among u.s. fdaapproved pharmaceuticals[j]. j. med. chem. 2014, 57(24): 10257–10274。
技术实现思路
1、本发明的目的是，通过新型的三氟甲基化试剂phicf3cl与乙腈现场形成的n-cf3合成子作为亲电试剂，与羟基取代的六元氮杂环状化合物发生反应，首次直接实现了n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的合成。
2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
3、一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物，在该氮杂环状化合物结构中含有n-cf3结构的类酰亚胺官能团；且该氮杂环状化合物结构如下：；
4、其中的r表示六元氮杂环状化合物。
5、一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的制备方法，具体实现如下：
6、将含羟基结构的氮杂环状化合物和phiclcf3溶于含乙腈的溶剂中，搅拌混合，控制反应温度和反应时间，反应结束后得到，除去溶剂并分离后，得到n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物。
7、优选地，羟基取代的六元氮杂环状化合物，包括羟基吡啶，羟基喹啉，羟基异喹啉，羟基哒嗪，羟基嘧啶中的一种或多种。
8、优选地，所用的反应溶剂，是指乙腈或者含乙腈的混合溶剂，乙腈在其中的占比为0-100%，反应物与溶剂量体积为1:10~100。
9、优选地，反应温度控制在0-80 °c，反应时间为0.5~5 h。
10、优选地，该反应是在一个反应体系中完成，是一锅法的反应。
11、本发明有益效果如下：
12、本发明首次直接实现了n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的合成，为向含氮化合物中引入三氟甲基基团，提供了一种新的思路和方法，将会极大地促进该类化合物在生物医药以及材料领域的应用。
技术特征：
1.一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物，其特征在于，在该氮杂环状化合物结构中含有n-cf3结构的类酰亚胺官能团；
2.根据权利要求1所述的一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物，其特征在于，该氮杂环状化合物的种类为羟基取代的六元氮杂环状化合物，包括羟基吡啶、羟基喹啉、羟基异喹啉、羟基哒嗪和羟基嘧啶中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的制备方法，其特征在于，将含羟基结构的氮杂环状化合物和三氟甲基化试剂溶于含乙腈的溶剂中，搅拌混合，控制反应温度和反应时间，反应结束后得到，除去溶剂并分离后，得到n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物。
4.根据权利要求4所述的一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的制备方法，其特征在于，所用的三氟甲基化试剂，是指phicf3cl。
5.根据权利要求4所述的一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的制备方法，其特征在于，通过现场产生的n-cf3作为合成子直接合成。
6.根据权利要求4所述的一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的制备方法，其特征在于，所用反应物与反应溶剂的量体积为1:10~100。
7.根据权利要求4所述的一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的制备方法，其特征在于，所用的反应溶剂，是指乙腈或者含乙腈的混合溶剂，乙腈在其中的占比为1-100%。
8.根据权利要求4所述的一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的制备方法，其特征在于，反应温度控制在0-80 °c；反应时间控制在0.5-5 h；反应容器为反应釜、烧瓶、封管、储液瓶中的一种或几种。
9.根据权利要求4所述的一种新型的n-cf3类酰亚胺氮杂环状化合物的制备方法，其特征在于，该反应是在一个反应体系中完成，是一锅法反应。
技术总结
本发明公开了一种新型的N‑CF<subgt;3</subgt;类酰亚胺氮杂环状化合物及其制备方法。本发明首次直接实现了N‑CF<subgt;3</subgt;类酰亚胺氮杂环状化合物的合成。本发明通过新型的三氟甲基化试剂PhICF<subgt;3</subgt;Cl与乙腈现场形成的N‑CF<subgt;3</subgt;合成子作为亲电试剂，与羟基取代的六元氮杂环状化合物发生反应，直接实现了N‑CF<subgt;3</subgt;类酰亚胺氮杂环状化合物的合成。本发明为向含氮化合物中引入三氟甲基基团，提供了一种新的思路和方法，将会极大地促进该类化合物在生物医药以及材料领域的应用。
技术研发人员：郭佳,杨建海,李振祥,戴立言,王晓钟
受保护的技术使用者：浙江大学衢州研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5