一种药物聚合物、肿瘤靶向纳米聚合药物及其制备方法和应用

本发明属于高分子化学、药学、医学等，具体是涉及一种由光敏剂和表观遗传药物聚合得到的药物聚合物，以及与pd-l1靶向肽组装得到的聚合纳米药物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、乳腺癌对女性健康造成严重威胁。光动力疗法(pdt)是传统的乳腺癌治疗手段，具有非侵入、无耐药等特点。然而，pdt只对浅表层原发瘤有较高效应，致使单一疗法无法实现肿瘤的有效抑制，且无法对乳腺癌转移瘤产生疗效。近年来，以免疫检查点阻断疗法(icb)为代表的肿瘤免疫疗法，因其高效特异性和持久的免疫记忆效应，对转移性肿瘤具有突破性疗效，但仍存在临床响应率低(10％-30％)，易造成免疫相关毒副作用等问题。特别是乳腺癌细胞通过减少肿瘤抗原表达造成免疫原性低，并下调其mhc-i表达水平造成t细胞识别不足，致使乳腺癌免疫响应率低至3％。

2、因此，如何逆转乳腺癌免疫原性低下和mhc-i受体表达不足的多重免疫抑制特性，构建具有乳腺癌免疫增效的创新药物，是医药领域亟待解决的关键科学问题。

技术实现思路

1、基于此，本发明提供了一种由光敏剂和表观遗传药物聚合得到的药物聚合物，及其与pd-l1靶向肽组装而成的纳米药物，其针对免疫原性低的肿瘤(尤其是乳腺癌)具有很好的治疗效果。

2、本发明包括如下技术方案。

3、第一个方面，本发明提供了一种药物聚合物，由光敏剂和表观遗传药物经酯化反应聚合而得；

4、所述光敏剂是含有羧基的光敏剂；所述表观遗传药物是含有羟基和氨基的表观遗传药物。

5、优选地，所述光敏剂为二氢卟吩e6(ce6)、吲哚菁绿(icg)、血卟啉(hpix)或者原卟啉ix；所述表观遗传药物为氮杂胞苷(azacitidine)、rg108、zebularine或者地西他滨。

6、第二个方面，本发明提供了一种所述药物聚合物的制备方法，包括如下步骤：

7、将所述光敏剂和表观遗传药物溶于有机溶剂中，加入缩合剂的溶液，于40℃-80℃的温度下反应4h-24h，后处理除去有机溶剂和缩合剂，即得所述药物聚合物。

8、第三个方面，本发明提供了一种纳米聚合药物，由本发明所述的药物聚合物、pd-l1靶向肽和脂质载体制备得到。

9、第四个方面，本发明提供了一种所述纳米聚合药物的制备方法，包括如下步骤：在所述脂质载体的溶液中加入所述药物聚合物的溶液，混合均匀，再加入所述pd-l1靶向肽的溶液和有机碱，孵育，即得所述纳米聚合药物。

10、第五个方面，本发明提供了所述的药物聚合物，或者所述的纳米聚合药物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

11、优选地，所述肿瘤为乳腺癌或其相关转移瘤。

12、第六个方面，本发明提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药物，由活性成分和药物中可接受的辅料制备而成，所述活性成分包含本发明所述的药物聚合物，和/或纳米聚合药物。

13、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

14、本发明通过筛选匹配光敏剂和表观遗传药物组合，通过酯化聚合反应，制备得到了一种药物聚合物，并将其与pd-l1靶向肽和脂质载体制备形成纳米聚合药物。该纳米聚合药物通过pd-l1靶向肽能同时实现肿瘤靶向药物递送及免疫检查点阻断，通过pdt可诱发肿瘤细胞icd以提高乳腺癌等肿瘤细胞免疫原性，联合表观遗传药物上调免疫识别受体mhc-i表达以提高免疫t细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤性能，协同实现肿瘤免疫增效的目的。本发明发现了光动力表观遗传调控促进肿瘤免疫增效的抗肿瘤创新机制，实现了对免疫原性低的原发瘤(例如乳腺癌)以及转移性肿瘤(例如肺转移)的高效抑制，多药联用可以显著提高其对乳腺癌等肿瘤的治疗效果。

15、该纳米药物粒子兼具对肿瘤细胞的靶向递送能力，对机体免疫反应的增强能力，以及协同抗肿瘤效应等性能，其具有优异的抗肿瘤活性。本发明通过大量实验数据均表明本发明制备的pd-l1靶向肽修饰的纳米聚合药物在细胞层面、动物层面以及体内外药物递送和抗肿瘤效应方面均体现高稳定性、高靶向性、高肿瘤富集率、高抗增殖能力等特点，在针对免疫原性低的肿瘤治疗领域具有潜在应用价值。

16、另外，本发明并非单个药物独立使用或多个药物的简单物理混合使用，而是通过温和的聚合化学反应将光敏剂(例如ppix)与表观遗传药(例如dac)制备得到药物聚合物，并与脂质载体(例如dspe-peg2000-mal)修饰的pd-l1靶向肽组装制备纳米聚合药物。该策略相比于单个药物或简单物理混合更有利于多种药物同时在肿瘤组织处的富集和渗透，有利于控制药物比例，并且具有载药率高、稳定性好等优点，有利于提高对乳腺癌等肿瘤的抗肿瘤效果。

技术特征：

1.一种药物聚合物，其特征在于，由光敏剂和表观遗传药物经酯化反应聚合而得；

2.根据权利要求1所述的聚合药物，其特征在于，所述光敏剂为二氢卟吩e6、吲哚菁绿、血卟啉或者原卟啉ix；和/或，

3.根据权利要求1所述的药物聚合物，其特征在于，所述光敏剂和表观遗传药物的摩尔比为1：0.8-1.2。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物聚合物，其特征在于，所述药物聚合物的数均分子量为69000da-80000 da。

5.一种权利要求1-4任一项所述的药物聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的药物聚合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲亚砜、甲醇、二氯甲烷和乙腈中的一种或多种；和/或，

7.根据权利要求5所述的药物聚合物的制备方法，其特征在于，所述光敏剂为原卟啉ix，所述表观遗传药物为地西他滨，所述反应的温度为50℃-70℃，时间为10h-14h。

8.一种纳米聚合药物，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的药物聚合物、pd-l1靶向肽和脂质载体制备得到。

9.根据权利要求8所述的纳米聚合药物，其特征在于，所述药物聚合物、pd-l1靶向肽和脂质载体的摩尔比为1:10-25：10-25；和/或，

10.根据权利要求8或9所述的纳米聚合药物，其特征在于，所述纳米聚合药物的粒径为160nm-200nm。

11.一种权利要求9-10任一项所述的纳米聚合药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

12.根据权利要求11所述的纳米聚合药物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺和/或乙醇钠；和/或，

13.权利要求1-4任一项所述的药物聚合物，或者权利要求9-10任一项所述的纳米聚合药物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌或其相关转移瘤。

15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述相关转移瘤为肺转移。

16.一种预防和/或治疗肿瘤的药物，其特征在于，由活性成分和药物中可接受的辅料制备而成，所述活性成分包含权利要求1-4任一项所述的药物聚合物，和/或权利要求9-10任一项所述的纳米聚合药物。

技术总结
本发明涉及一种表一种药物聚合物、肿瘤靶向纳米聚合药物及其制备方法和应用。所述药物聚合物由光敏剂和表观遗传药物经酯化缩合反应聚合而得；所述光敏剂是含有羧基的光敏剂；所述表观遗传药物是含有羟基和氨基的表观遗传药物。所述纳米聚合药物由所述的药物聚合物、PD‑L1靶向肽和脂质载体制备得到。该纳米聚合药物粒子兼具对肿瘤细胞的靶向递送能力，对机体免疫反应的增强能力，以及协同抗肿瘤效应等性能，其具有优异的抗肿瘤活性，并且具有载药率高、药物比例可控、制备方法简单、稳定性好等优点。

技术研发人员：李仕颖,余细勇,余睿,陈颖,成红
受保护的技术使用者：广州医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5