齐拉西酮合成用中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的检测方法与流程
本发明涉及药品质量分析检测，尤其涉及一种齐拉西酮合成用中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的检测方法。
背景技术：
1、盐酸齐拉西酮是一种新型的抗精神病药，由5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐经缩合反应制备。盐酸齐拉西酮物质的结构式如下式所示。
2、
3、盐酸齐拉西酮有严格的质量标准，如：美国药典，usp-nf ziprasidonehydrochloride,31/10/2020,1-8,；欧盟药典，european pharmacopoeia 10.0，ziprasidone hydrochloride monohydrate general notices(1)apply to allothertexts,04/2016:2649,4257-4247；中国药典等。
4、现有技术中对齐拉西酮合成用中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐及其有关物质的分析，没有对主产物3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐主峰中是否含有杂质、以及各物质的最大吸收波长和主杂质的确认，主杂质及总杂质的相对定量没有建立方法，而如果不对3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐进行严格的质量控制，将大大增加由其合成的齐拉西酮产物提纯的后处理成本。因此，为使合成的齐拉西酮原药符合药典质量标准要求，建立起分离度好、确定主杂质的相对定量方法、分析灵敏度高、操作简单和适应性好的中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐高效液相色谱分离分析方法，意义重大。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种齐拉西酮合成用中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的检测方法，本发明提供的检测方法，分离度好，能确定主杂质的相对定量方法，分析灵敏度高，且操作简单和适应性好。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种齐拉西酮合成用中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的检测方法，包括以下步骤：
4、配制待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的溶液；
5、将所述待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的溶液进行高效液相色谱分析，得到待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的色谱图；
6、根据待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的色谱图，得到3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的含量；
7、根据待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的色谱图，协同二极管阵列检测器及其所带数据软件，得到待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐中主杂质的相对定量；
8、所述高效液相色谱分析的条件包括：
9、流动相：包括流动相a和流动相b，所述流动相a为ph值＝8.0±0.2的三乙胺水溶液，所述流动相b为乙腈；梯度洗脱程序：0.01～5min，68v％～72v％流动相a；5～40min，流动相a由68v％～72v％降低至28v％～32v％；40～41min，流动相a由28v％～32v％增加至68v％～72v％；41～50min，流动相a保持68v％～72v％。
10、优选地，所述高效液相色谱分析的检测波长为315～317nm。
11、优选地，所述高效液相色谱分析所用色谱柱中填充剂为八烷基硅烷键合硅胶，所述填充剂的粒度为5μm；所述色谱柱的规格为4.6mm×150mm。
12、优选地，所述高效液相色谱分析的柱温为30～40℃。
13、优选地，所述高效液相色谱分析的进样器温度为室温。优选地，所述高效液相色谱分析的流动相流速为0.8～1.0ml/min。
14、优选地，所述高效液相色谱分析的进样量为10～20μl。
15、优选地，所述待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的溶液的配制方法包括：
16、将乙腈和水混合后，进行超声脱气，得到稀释液；
17、将待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐样品和稀释液混合后续，依次进行超声和过滤，得到待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的溶液。
18、优选地，所述乙腈和水的体积比为(40～60)：(40～60)。
19、优选地，所述检测得到待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐中主杂质的相对定量的方法，包括以下步骤：
20、采用二极管阵列检测器，使用所述二极管阵列检测器所带2008-2022shimadzucorporation labsolutions软件/类似软件，对待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐中各杂质进行紫外可见光扫描，得到所述各杂质的紫外可见吸收曲线和最大吸收波长；
21、在所述各杂质各自最大吸收波长下，采用面积归一法，比较各个最大波长下的面积归一法结果，确认百分含量最高的杂质为主杂质；
22、利用所述2008-2022shimadzu corporation labsolutions软件/类似软件，分析检测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的主峰的各项参数，包括最小峰纯度相似度、最小峰纯度阀值、所述主峰与相邻峰的分离度，确认所述主峰中是否含有没有分开的杂质成分。
23、本发明提供了一种齐拉西酮合成用中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的检测方法，选用一定比例的乙腈和含三乙胺水溶液作为流动相，协同进行程序梯度洗脱，提高分离度和分析灵敏度；采用二极管阵列检测器，使用其所带2008-2022shimadzucorporation labsolutions软件/类似软件确认主产物3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐中主杂质的相对定量，且本发明提供的方法，分析时间短、分析操作简单且具有较好的重复性与适应性；本发明提供的检测方法，可用于控制合成齐拉西酮的中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的主含量和杂质含量水平，将大大减少合成的齐拉西酮产物提纯的后处理成本，意义重大。
技术特征：
1.一种齐拉西酮合成用中间体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的检测波长为315～317nm。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析所用色谱柱中填充剂为八烷基硅烷键合硅胶，所述填充剂的粒度为5μm；所述色谱柱的规格为4.6mm×150mm。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的柱温为30～40℃。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的进样器温度为室温。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的流动相流速为0.8～1.0ml/min。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的进样量为10～20μl。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的溶液的配制方法包括：
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，所述乙腈和水的体积比为(40～60)：(40～60)。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测得到待测3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐中主杂质的相对定量的方法，包括以下步骤：
技术总结
本发明提供了一种齐拉西酮合成用中间体3‑(1‑哌嗪基)‑1,2‑苯并异噻唑盐酸盐的检测方法，属于药品质量分析检测技术领域，本发明选用一定比例的乙腈和含三乙胺水溶液作为流动相，协同进行程序梯度洗脱，提高分离度和分析灵敏度；采用二极管阵列检测器，使用其所带2008‑2022Shimadzu Corporation LabSolutions软件/类似软件确认主产物3‑(1‑哌嗪基)‑1,2‑苯并异噻唑盐酸盐中主杂质的相对定量，且本发明提供的方法，分析时间短、分析操作简单且具有较好的重复性与适应性。
技术研发人员：陈陆武,李雪平,段正康,陈彦达
受保护的技术使用者：江西开元生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5