一种接枝光敏剂的ROS响应型小尺寸两性离子胶束递药系统及其制法和应用

本发明涉及一种两性离子胶束递药系统，尤其涉及一种接枝光敏剂的ros响应型小尺寸两性离子胶束递药系统，还涉及上述两性离子胶束递药系统的制法和应用。

背景技术：

1、光动力疗法(pdt)作为多种疾病的治疗手段，具有微创、时空可控性高、安全性好的优点，近年来在癌症治疗领域受到越来越多的关注。在pdt过程中，光敏剂在激光照射下将氧气(o2)转化为活性氧(ros)来杀死癌细胞。但肿瘤组织中异常的肿瘤脉管系统缺乏完整的血管结构、氧气供应能力丧失，导致肿瘤组织严重缺氧限制了pdt的抗肿瘤治疗效果。重塑异常的肿瘤脉管系统有望提高pdt的肿瘤治疗效果。

2、临床研究显示，低剂量的抗血管生成药物可以通过修剪未成熟血管和招募周细胞来短暂恢复血管完整性和功能，这个阶段被称为血管正常化窗口期，一般出现在3-5次治疗后。在此期间，肿瘤血管的灌注能力得到提高，可以有效缓解肿瘤部位乏氧。目前临床上使用的小分子光敏剂存在肿瘤递送效率低、肿瘤滞留能力差的问题，多次给药后仍存在肿瘤组织中光敏剂浓度不足的问题。ros产生依赖于光敏剂浓度和氧气供应，两者共同决定着pdt治疗效果。

3、纳米载体可以装载多种药物、延长药物血液循环时间，并可通过载体材料的合理设计增加肿瘤部位的富集和滞留效果，为肿瘤的高效协同治疗提供良好的手段。现阶段常见的肿瘤长滞留策略利用纳米载体在肿瘤微环境中酸/酶/氧化还原条件刺激下发生结构式断裂，进而造成载体形变、聚集、尺寸变大从而有效滞留在肿瘤组织中。这也导致载体的设计复杂、并且肿瘤特异性使不同肿瘤中刺激水平不同，可能造成纳米载体无法有效响应刺激，丧失长滞留能力。因此，具有肿瘤部位长时间滞留特性且能够达到高效治疗效果的药物亟待开发。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种接枝光敏剂的ros响应型小尺寸两性离子胶束递药系统，还涉及上述两性离子胶束递药系统的制法与其在血管正常化和光动力联合治疗中的应用。

2、技术方案：本发明的接枝光敏剂的ros响应型小尺寸两性离子胶束递药系统，是以光敏剂和丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯发生酯化反应得到接枝光敏剂的超支化聚碳酸酯，并依次与巯基化两性离子羧酸甜菜碱和二巯基化合物通过michael加成得到接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯；将接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯和ros响应型超支化两性离子聚碳酸酯在水溶液中自组装交联得到接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束并装载抗血管生成药物即得。

3、其中，所述丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯的结构如通式(i)所示，ros响应型超支化两性离子聚碳酸酯的结构如通式(ii)所示，其中r1选自h或ch3，r2选自c2-c4烷基或c4-c8芳基：

4、

5、其中，所述光敏剂为带有羧基官能团，优选为ce6、原卟啉ix、血卟啉、苯并叶绿卟啉类和脱镁叶绿酸a；所述抗血管生成药物为替尼类酪氨酸激酶抑制剂；所述二硫基化合物选自如下结构所示的化合物：其中，n＝1-50。

6、其中，所述递药系统，载体的尺寸为5-20nm。

7、上述两性离子胶束递药系统的制法，包括以下步骤：

8、(1)将光敏剂和丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯发生酯化反应得到接枝光敏剂的超支化聚碳酸酯，随后依次与巯基化两性离子羧酸甜菜碱和二巯基化合物通过michael加成得到接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯；

9、(2)将接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯和ros响应型超支化两性离子聚碳酸酯在水溶液中自组装，加入催化剂三乙胺，搅拌交联得到接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束；

10、(3)将接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束装载抗血管生成药物即得接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束递药系统。

11、其中，步骤(1)中，所述接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯的合成的反应式为：

12、

13、其中，步骤(1)中，光敏剂、丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯、巯基化两性离子羧酸甜菜碱和二巯基化合物的摩尔比为0.1：1：0.4-0.6：0.1-0.2。

14、其中，步骤(2)中，接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯和ros响应型超支化两性离子聚碳酸酯的摩尔比为1：1。

15、其中，步骤(3)中，接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束和抗血管生成药物的质量比为1：0.1-0.2。

16、上述接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束递药系统还可以应用在制备血管正常化和光动力联合治疗的药物中。

17、其中，所述两性离子胶束递药系统的肿瘤滞留时间>5天。

18、发明原理：本发明通过构建一种具有肿瘤长滞留能力的纳米载体来搭载抗血管药物和光敏剂，克服了肿瘤组织的乏氧微环境和光敏剂浓度不足导致严重限制pdt的治疗效果的问题，使血管正常化并改善肿瘤血管的灌注能力，有效缓解肿瘤部位乏氧；在前期多次血管正常化治疗的同时实现光敏剂在肿瘤部位的有效蓄积。在血管正常化窗口期时，充足的氧气供应和大量蓄积的光敏剂在激光照射下产生高浓度的ros有效杀伤肿瘤，充分发挥血管正常化和pdt的联合治疗优势，达到协同增效的治疗作用。

19、具体为，将接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯和ros响应型超支化两性离子聚碳酸酯在水溶液中自组装，加入催化剂三乙胺，搅拌交联得到接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束；在超声下添加抗血管药物酪氨酸激酶抑制剂的dmso溶液可得到用于血管正常化和光动力联合治疗的递送抗血管药物和光敏剂的ros响应型两性离子胶束。

20、递送抗血管药物和光敏剂的ros响应型两性离子胶束可以提高药物稳定性，延长血液循环时间，在肿瘤组织中定点释放药物，完成多种药物的肿瘤组织有效递送，为肿瘤血管正常化和光动力联合治疗提供了有效的手段。递送抗血管药物和光敏剂的ros响应型两性离子胶束在肿瘤血管附近ros刺激下响应释放抗血管药物酪氨酸激酶抑制剂用于修剪血管实现血管正常化，来改善肿瘤血管的灌注能力，增加氧气供应，有效缓解肿瘤部位乏氧。进一步，两性离子的肿瘤富集和滞留的优势结合载体小尺寸的特点，发挥出协同效果使接枝光敏剂的两性离子胶束的肿瘤滞留时间进一步延长(>5天)，起到光敏剂“蓄水池”的作用，这有效提高了载体的利用效率、充分利用了前期血管正常化治疗的契机实现光敏剂在肿瘤组织的大量蓄积。在血管正常化窗口期到来时，充足的氧气供应和高浓度的光敏剂在激光照射下产生大量的ros有效杀伤肿瘤，充分发挥血管正常化和pdt的联合治疗优势。

21、有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：(1)本发明的两性离子胶束递药系统，在血管正常化治疗的同时，肿瘤部位长时间滞留特性使光敏剂在肿瘤组织中有效蓄积，多次治疗达到肿瘤正常化窗口期时，肿瘤乏氧显著改善同时大量蓄积的光敏剂在激光照射下产生高浓度ros完成对肿瘤细胞的杀伤，有效实现了血管正常化和光动力疗法的联合治疗；(2)本发明的两性离子胶束递药系统表现出较高的肿瘤组织选择性，正常组织/器官中光敏剂分布较少，有效降低了光动力的毒副作用；(3)本发明的两性离子胶束递药系统的制备方法简单便捷、反应条件温和，适于大规模生产。

技术特征：

1.一种接枝光敏剂的ros响应型小尺寸两性离子胶束递药系统，其特征在于，所述递药系统，是以光敏剂和丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯发生酯化反应得到接枝光敏剂的超支化聚碳酸酯，并依次与巯基化两性离子羧酸甜菜碱和二巯基化合物通过michael加成得到接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯；将接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯和ros响应型超支化两性离子聚碳酸酯在水溶液中自组装交联得到接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束并装载抗血管生成药物即得。

2.根据权利要求1所述的两性离子胶束递药系统，其特征在于，所述丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯的结构如通式(i)所示，ros响应型超支化两性离子聚碳酸酯的结构如通式(ii)所示，其中r1选自h或ch3，r2选自c2-c4烷基或c4-c8芳基：

3.根据权利要求1所述的两性离子胶束递药系统，其特征在于，所述光敏剂为带有羧基官能团，所述抗血管生成药物为替尼类酪氨酸激酶抑制剂。

4.根据权利要求1所述的两性离子胶束递药系统，其特征在于，所述二硫基化合物选自如下结构所示的化合物：其中，n＝1-50。

5.根据权利要求1所述的两性离子胶束递药系统，其特征在于，所述递药系统，载体的尺寸为5-20nm。

6.一种权利要求1所述两性离子胶束递药系统的制法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制法，其特征在于，步骤(1)中，光敏剂、丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯、巯基化两性离子羧酸甜菜碱和二巯基化合物的摩尔比为0.1：1：0.4-0.6：0.1-0.2；所述接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯的合成的反应式为：

8.根据权利要求6所述的制法，其特征在于，步骤(2)中，接枝光敏剂的巯基化两性离子超支化聚碳酸酯和ros响应型超支化两性离子聚碳酸酯的摩尔比为1：1。

9.根据权利要求6所述的制法，其特征在于，步骤(3)中，接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束和抗血管生成药物的质量比为1：0.1-0.2。

10.一种权利要求1所述的接枝光敏剂的ros响应型两性离子胶束递药系统在制备血管正常化和光动力联合治疗的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种接枝光敏剂的ROS响应型小尺寸两性离子胶束递药系统及其制法和应用；所述两性离子胶束递药系统以接枝光敏剂的ROS响应型两性离子胶束装载抗血管生成药物，用于血管正常化和光动力联合治疗，具有肿瘤组织长滞留能力，在血管正常化疗法给药期间可同步实现光敏剂在肿瘤部位的有效蓄积，解决了光动力治疗中肿瘤组织乏氧和光敏剂浓度不足的难题；在血管正常化窗口期，充足的氧气供应和高浓度的光敏剂在激光照射下产生大量的ROS杀伤肿瘤，实现了高效的血管正常化和光动力联合治疗效果。

技术研发人员：陈维,赵昌顺,徐蕊,黄德春
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5