用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物的制作方法

本技术涉及一种药物组合物，特别是用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物及其应用。

背景技术：

1、非甾体抗炎药(nsaid)通常用于治疗急性疼痛，炎性疼痛，内脏痛，爆发性疼痛(breakthrough pain)，伤害性疼痛，神经性疼痛，痛经，术后疼痛，急性产后疼痛，手术后疼痛管理，骨关节炎、风湿性关节炎中的慢性疼痛，以及其它疾病和原因造成的疼痛。

2、塞来昔布在美国以商品名作为口服胶囊而获得批准，并且用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、慢性疼痛、原发性痛经和家族性腺瘤性息肉病。可获得的规格为50mg、100mg、200mg和400mg。

3、转让给searle的美国专利no.5,466,823中对塞来昔布进行了描述，其描述了一类1,5-二芳基吡唑及其盐以及制备这些化合物的方法。

4、塞来昔布在化学上被命名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]苯磺酰胺，是二芳基取代的吡唑类。经验式为c17h14f3n3o2s，分子量为381.38；化学结构如下：

5、

6、美国专利no.5,466,823包含对用于1,5-二芳基吡唑给药的制剂，包括诸如片剂和胶囊的口服给药剂型的一般性提及。

7、美国专利no.5,760,068描述了一类1,5-二芳基吡唑化合物，包括塞来昔布，它们是环加氧酶-2的选择性抑制剂，并且可以给药用于治疗与类风湿性关节炎和骨关节炎相关的病理状态等病患和病症。

8、塞来昔布是一种疏水性和高渗透性药物，属于生物药剂学分类系统的ii类。塞来昔布是一种基本上不溶于水的中性分子，这导致了较高的吸收差异性，因此在口服给药后具有有限的生物利用度。其还具有系统前代谢。

9、塞来昔布在5℃至40℃之间的水溶解性为约5μg/ml，其在ph<9的情况下是非ph依赖性的。当例如以胶囊的形式口服给药时，塞来昔布不易溶解和分散以在胃肠道中快速吸收。口服给药与所需药理作用的延迟起效有关。已知，口服给药时，塞来昔布需要约3个小时达到峰值血浆浓度，因此在给药后具有延迟起效。此外，食物的摄入进一步影响药物吸收。然而，在偏头痛、手术疼痛、损伤、肾结石引起的疼痛和关节炎的情况下，急性疼痛需要立即或更快地疼痛缓解。

10、因此，本领域对提供更快的疼痛缓解的塞来昔布或其药用盐的组合物的需求仍然未得到满足。

技术实现思路

1、本技术提供包含塞来昔布或其药用盐的组合物和用于施用此类组合物的方法，所述组合物可容易地溶解和/或分散以在胃肠道中快速吸收，从而提供更快的疼痛缓解。

2、本文所公开的一些实施方案提供稳定的口服液体药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，在以50rpm的速度搅拌下，在第60分钟测量时，所述组合物在ph为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(fassgf)中不显示任何沉淀。

3、在一些实施方案中，所述组合物基本上不含选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类(pluronics)、聚乙烯吡咯烷酮以及纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)的沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂是聚乙氧基蓖麻油(以kolliphor市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(lauryl macrogolglycerides)(以44/14市售)，或其组合。

4、在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、单辛酸甘油酯(以mcm c8市售)，或其组合。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂选自：丙二醇、分子量为400至1000的聚乙二醇、甘油、c2至c8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直链或支链构型的c7至c18醇、水，以及其组合物。

5、在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量是占所述组合物的总重量的约1重量％至约80重量％的塞来昔布。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂以所述组合物的总重量的约10重量％至约70重量％的量存在。

6、在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比为约4.0:1.0至约20:1.0。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂以所述组合物的总重量的约20重量％至约80重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与所述至少一种极性溶剂的重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00。

7、在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯以所述组合物的总重量的约5重量％至约75重量％的量存在。在一些实施方案中，当在以50rpm的速度搅拌下，在ph为2.0、温度为37℃±0.5℃的250ml禁食状态模拟胃液(fassgf)中测试时，所述组合物的平均油滴大小不大于500nm。

8、在一些实施方案中，所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps。在一些实施方案中，所述组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的透光度为至少40％。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约3至约7。

9、在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约40％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约240mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约55％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约180mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约70％。

10、在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约120mg。在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物，在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供以下药代动力学参数中的至少一个：

11、约10ng.h/ml至约80ng.h/ml的auc(0-15min)；

12、约80ng.h/ml至约400ng.h/ml的auc(0-30min)；

13、约400ng.h/ml至约1500ng.h/ml的auc(0-1hr)；

14、约1000ng.h/ml至约4000ng.h/ml的auc(0-2hr)；

15、至少约2000ng.h/ml的auc(0-t)；

16、至少约2000ng.h/ml的auc(0-∞)；以及

17、不超过8分钟的时滞(tlag)。

18、在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含：a)治疗有效量的塞来昔布；b)至少一种药学上可接受的赋形剂；c)量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂；以及d)量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂，其中所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1至约1.8:1的重量比存在；并且其中所述稳定的口服液体药物组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。

19、本文所公开的一些实施方案提供稳定的口服液体药物组合物，其包含约100mg至250mg的塞来昔布、至少一种药学上可接受的赋形剂、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种极性溶剂，其中，当在50rpm和37℃下在具有沉降篮(sinker)的usp 2型装置中测试时，在具有0.5％的月桂基硫酸钠的900ml的0.01nhcl中，所述组合物：a)在10分钟的时间段释放不少于约70％的塞来昔布；或者b)在15分钟的时间段释放不少于约80％的塞来昔布。

20、在一些实施方案中，所述组合物基本上不含选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮以及纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)的沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂是聚乙氧基蓖麻油(以kolliphor市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(以44/14市售)，或其组合。在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、单辛酸甘油酯(以mcm c8市售)，或其组合。

21、在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂选自：丙二醇、分子量为400至1000的聚乙二醇、甘油、c2至c8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直链或支链构型的c7至c18醇、水，及其组合物。

22、在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量是占所述组合物的总重量的约1重量％至约80重量％的塞来昔布。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂以所述组合物的总重量的约10重量％至约70重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比为约4.0:1.0至约20:1.0。

23、在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂以所述组合物的总重量的约20重量％至约80重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与所述至少一种极性溶剂的重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00。

24、在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯以所述组合物的总重量的约5重量％至约75重量％的量存在。在一些实施方案中，当在以50rpm的速度搅拌下，在ph为2.0、温度为37℃±0.5℃的250ml禁食状态模拟胃液(fassgf)中测试时，所述组合物的平均油滴大小不大于500nm。

25、在一些实施方案中，所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps。在一些实施方案中，所述组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的透光度为至少40％。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约3至约7。

26、在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约40％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约240mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约55％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约180mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约70％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约120mg。

27、在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物，在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供以下药代动力学参数中的至少一个：

28、约10ng.h/ml至约80ng.h/ml的auc(0-15min)；

29、约80ng.h/ml至约400ng.h/ml的auc(0-30min)；

30、约400ng.h/ml至约1500ng.h/ml的auc(0-1hr)；

31、约1000ng.h/ml至约4000ng.h/ml的auc(0-2hr)；

32、至少约2000ng.h/ml的auc(0-t)；

33、至少约2000ng.h/ml的auc(0-∞)；以及

34、不超过8分钟的时滞(tlag)。

35、在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含：a)治疗有效量的塞来昔布；b)至少一种药学上可接受的赋形剂；c)量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂；以及d)量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂，其中所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1至约1.8:1的重量比存在；并且其中所述稳定的口服液体药物组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。

36、本文所公开的一些实施方案提供用于治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。

37、在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述个体的疼痛消除。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内导致所述个体的部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在给药后2小时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在给药后2小时部分疼痛缓解。

38、在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后2小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后2小时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后2小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，vioxx 25(25mg)、vioxx 50(50mg)和cambia 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后2小时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，vioxx 25(25mg)、vioxx 50(50mg)和cambia 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。

39、在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。

40、在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后2小时提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后2小时提供疼痛疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。

41、在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物。在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物。

42、在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述部分疼痛缓解持续至少约4小时。在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述部分疼痛缓解持续至少约4小时。

43、在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述部分疼痛缓解是指，患有疼痛的所述人类个体根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的4级数字评级量表所报告的疼痛强度比给药前的评级低≥1级。在一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体在给药后少于约2小时提供部分疼痛缓解的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中，所述部分疼痛缓解是指，患有疼痛的所述人类个体根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的数字评级量表所报告的疼痛强度比给药前的评级低≥1级。

44、在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述疼痛消除保持至少约2小时至约24小时。在本文所公开的一些实施方案中，用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述疼痛消除保持至少约2小时至约24小时。

45、在一些实施方案中，用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服药物组合物，其中所述最令人烦恼的症状在给药所述组合物后约2小时内减少。在一些实施方案中，用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述最令人烦恼的症状在给药所述组合物后约2小时内减少。

46、在上述实施方案的一个方面，所述方法使与偏头痛相关的最令人烦恼的症状保持消除至少约2小时至约24小时。在一些实施方案中，用于减少患有偏头痛的人类个体的最令人烦恼的症状的方法包括向所述个体给药包含治疗有效量的塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，其中所述方法使与偏头痛相关的最令人烦恼的症状保持消除至少约2小时至约24小时。

47、本文所公开的一些实施方案提供在本技术中的任何实施方案中公开的稳定的口服液体药物组合物用于治疗个体的疼痛的用途。在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。

48、在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以使所述个体在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内消除疼痛。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内导致所述个体部分疼痛缓解。

49、在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在2小时时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在2小时时部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在2小时时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在2小时时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。

50、在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在2小时时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，vioxx 25(25mg)、vioxx 50(50mg)和cambia 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在2小时时部分缓解疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，vioxx 25(25mg)、vioxx 50(50mg)和cambia 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。

51、本文所公开的一些实施方案提供塞来昔布的稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含(i)治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯；以及(ii)极性溶剂，其包括乙醇和甘油的混合物；其中所述组合物落在如图1所示的相图的阴影区域中，其中所述稳定的组合物的边界由阴影区域限定或由六个点(a、b、c、d、e和f)之间的连接线之间的区域限定，其中所述组合物包含约1％w/w至约80％w/w的塞来昔布，并且对应于下列基础组合物:乙醇:甘油的重量百分比：对于a为0.200:0.024:0.712，对于b为0.200:0.376:0.360，对于c为0.200:0.400:0.336，对于d为0.536:0.400:0.000，对于e为0.900:0.036:0.00，对于f为0.900:0.00:0.036。

52、在一些实施方案中，在以50rpm的速度搅拌下，在第60分钟测量时，所述组合物在ph为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(fassgf)中不显示任何沉淀。在一些实施方案中，所述组合物基本上不含选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克类、聚乙烯吡咯烷酮以及纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)的沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂是聚乙氧基蓖麻油(以kolliphor市售)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(以44/14市售)，或其组合。在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯是三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(以300市售)、单辛酸甘油酯(以mcmc8市售)，或其组合。

53、在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂选自：丙二醇、分子量为400至1000的聚乙二醇、甘油、c2至c8一元醇和多元醇(例如，乙醇)、直链或支链构型的c7至c18醇、水，以及其组合物。

54、在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量是占所述组合物的总重量的约1重量％至约80重量％的塞来昔布。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂以所述组合物的总重量的约10重量％至约70重量％的量存在。

55、在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比为约4.0:1.0至约20:1.0。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂以所述组合物的总重量的约20重量％至约80重量％的量存在。

56、在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂以所述组合物的总重量的约10重量％至约70重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比为约4.0:1.0至约20:1.0。在一些实施方案中，所述至少一种极性溶剂以所述组合物的总重量的约20重量％至约80重量％的量存在。在一些实施方案中，所述至少一种增溶剂与所述至少一种极性溶剂的重量比为约0.60:1.00至约1.8:1.00。

57、在一些实施方案中，所述至少一种中链甘油酯以所述组合物的总重量的约5重量％至约75重量％的量存在。在一些实施方案中，当在以50rpm的速度搅拌下，在ph为2.0、温度为37℃±0.5℃的250ml禁食状态模拟胃液(fassgf)中测试时，所述组合物的平均油滴大小不大于500nm。在一些实施方案中，所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps。在一些实施方案中，所述组合物的密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。在一些实施方案中，所述组合物的透光度为至少40％。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约3至约7。

58、在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约40％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约240mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约55％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约180mg。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量比常规的塞来昔布组合物(例如，400mg口服胶囊)少至少约70％。在一些实施方案中，所述塞来昔布的治疗有效量为约120mg。

59、在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物，在口服给药至禁食条件下的人类个体时，提供以下药代动力学参数中的至少一个：

60、约10ng.h/ml至约80ng.h/ml的auc(0-15min)；

61、约80ng.h/ml至约400ng.h/ml的auc(0-30min)；

62、约400ng.h/ml至约1500ng.h/ml的auc(0-1hr)；

63、约1000ng.h/ml至约4000ng.h/ml的auc(0-2hr)；

64、至少约2000ng.h/ml的auc(0-t)；

65、至少约2000ng.h/ml的auc(0-∞)；以及

66、不超过8分钟的tlag。

67、在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含：a)治疗有效量的塞来昔布；b)至少一种药学上可接受的赋形剂；c)量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂；以及d)量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂，其中所述增溶剂和极性溶剂以约0.60:1至约1.8:1的重量比存在；并且其中所述稳定的口服液体药物组合物的粘度为约20cps至约1000cps，密度为约0.8gm/cm3至约2gm/cm3。

68、本文所公开的一些实施方案提供治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂，其中所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后持续至少24小时使所述个体消除疼痛。

69、在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。

70、在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述使个体消除疼痛。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内导致所述个体部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在治疗后持续至少24小时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在治疗后持续至少24小时消除疼痛。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后持续至少24小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在给药后持续至少24小时消除疼痛的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，vioxx 25(25mg)、vioxx 50(50mg)和cambia 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。

71、本文所公开的一些实施方案提供用于治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂，使至少30％、至少40％或至少50％的所述人类个体在2小时时消除任何最令人烦恼的症状。

72、本文所公开的一些实施方案提供治疗人类个体的疼痛的方法，所述方法包括向所述个体给药稳定的口服液体药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂，其中所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述个体消除最令人烦恼的症状。在一些实施方案中，所述稳定的口服液体药物组合物包含治疗有效量的塞来昔布、量为约35％w/w至约45％w/w的至少一种增溶剂、量为约25％w/w至约42％w/w的至少一种极性溶剂、至少一种中链甘油酯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述稳定的口服液体药物组合物基本上不含沉淀抑制剂。在一些实施方案中，所述疼痛与偏头痛相关。

73、在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内使所述使个体消除疼痛。在一些实施方案中，所述治疗有效量的塞来昔布足以在给药所述稳定的口服液体药物组合物后2小时内导致所述使个体部分疼痛缓解。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少25％的受治疗的人类个体在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致至少45％的受治疗的人类个体在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状的受治疗的人类个体的百分比与用安慰剂治疗的人类个体的百分比相比增加至少40％。在一些实施方案中，给药所述稳定的口服液体药物组合物导致在治疗后2小时内消除最令人烦恼的症状的受治疗的人类个体的百分比与用商业上可获得的偏头痛治疗剂(例如，vioxx 25(25mg)、vioxx 50(50mg)和cambia 50(50mg))治疗的人类个体的百分比相比增加至少10％。

技术特征：

1.塞来昔布在制备稳定的口服液体药物组合物形式的药物中的用途，所述药物用于为患有疼痛的人类个体提供疼痛消除，所述组合物包含约120mg至约240mg的量的塞来昔布、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂、至少一种增溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，

2.根据权利要求1的用途，其中所述疼痛消除保持至少约2小时至约24小时。

3.塞来昔布在制备稳定的口服液体药物组合物形式的药物中的用途，所述药物用于为患有疼痛的人类个体提供部分疼痛缓解，所述组合物包含约120mg至约240mg的量的塞来昔布、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂、至少一种增溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，

4.根据权利要求1或3的用途，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、炎症疼痛或任何爆发性疼痛。

5.根据权利要求3的用途，其中所述部分疼痛缓解是所述患有疼痛的人类个体根据范围为0(无疼痛)至3(剧烈疼痛)的疼痛的数字评级量表所报告的疼痛强度至少比给药前的评级低≥1级。

6.根据权利要求3的用途，其中所述部分疼痛缓解保持至少约4小时。

7.根据权利要求1或3的用途，其中所述极性溶剂的量为所述组合物的总重量的20重量％至80重量％。

8.根据权利要求1或3的用途，其中所述增溶剂的量为所述组合物的总重量的10重量％至70重量％。

9.根据权利要求1或3的用途，其中所述中链甘油酯的量为所述组合物的总重量的5重量％至75重量％。

10.根据权利要求1的用途，其中所述组合物在2小时在至少25％的受治疗的人类个体中提供疼痛消除。

11.根据权利要求1或3的用途，其中所述组合物的auc(0-15min)是常规的塞来昔布400mg口服胶囊的至少50倍高。

12.根据权利要求1或3的用途，其中所述组合物的auc(0-30min)是常规的塞来昔布400mg口服胶囊的至少12倍高。

13.根据权利要求1或3的用途，其中所述组合物的auc(0-1hr)是常规的塞来昔布400mg口服胶囊的至少5倍高。

14.根据权利要求4的用途，其中所述疼痛是偏头痛、丛集性头痛、神经病理性痛、术后疼痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、阿片样物质耐药性疼痛、生产和分娩过程中的疼痛、灼伤引发的疼痛、晒伤疼痛、产后疼痛、心绞痛、生殖泌尿道相关疼痛、膀胱炎疼痛、关节炎疼痛、强直性脊柱炎疼痛、原发性痛经疼痛或任何类型的癌症疼痛。

15.根据权利要求4的用途，其中所述疼痛是骨关节炎疼痛或青少年类风湿性关节炎疼痛。

16.根据权利要求1或3的用途，其中在以50rpm的速度搅拌下，在第60分钟测量时，所述组合物在ph为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(fassgf)中不显示任何沉淀。

技术总结
本发明涉及用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物，特别是塞来昔布或其药学上可接受的盐的稳定的口服液体药物组合物。在以50rpm的速度搅拌下经受pH为2.0、温度为37℃±0.5℃的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)时，存在于如本文所述的组合物中的塞来昔布至少60分钟不显示任何沉淀。本申请还涉及制备所述塞来昔布组合物的方法和使用所述塞来昔布组合物的方法。

技术研发人员：S·穆尼亚尔,A·巴赫蒂,B·K·帕德西,S·瓦卡达,R·S·拉古万施
受保护的技术使用者：雷迪博士实验室有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5