一种可注射填充材料及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医美领域，特别是涉及一种可注射填充材料及其制备方法和应用。

背景技术：

1、透明质酸钠是一种天然存在的可降解多糖，具有理想的生物相容性和矫正皱纹的功效，被广泛应用于医美领域。但透明质酸钠在体内降解速度快，保留时间短，需频繁注射，给求美者带来不便。交联透明质酸虽然一定程度上可克服透明质酸钠存在的降解快的问题，但交联程度对产品性能影响较大，若控制不当会导致在体内持效时间的提升效果有限，或弹性模量过高，进而导致填充效果不自然，具有僵硬感，注射后也不易分散，产生炎症反应。

2、聚酯微球类填充材料注射后会诱导成纤维细胞增值和肌成纤维细胞分化，促使合成大量胶原蛋白，从而弥补胶原流失的缺陷。聚酯微球类填充材料具有良好的美容效果，作用时间长。但聚酯微球类填充材料的起效速度慢，注射后不能立刻显效。并且聚酯微球类填充材料为疏水性材料，当注射浓度较高时容易导致炎症等不良反应的发生，注射时易出现堆积等问题，导致注射推挤力大，增加注射疼痛感；若降低注射浓度，促进胶原蛋白再生的效果不理想。

3、因此，本领域亟需研发一种起效快，美容效果持久，生物相容性好，稳定性理想，注射推挤力小，使用安全性高，填充效果自然，美观度高的可注射填充材料。

技术实现思路

1、本技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中交联透明质酸凝胶在体内降解速度快，持效时间短，或弹性模量过高，填充效果不自然，具有僵硬感，注射后也不易分散，产生炎症反应；聚酯微球类填充材料起效慢，注射浓度较大时易出现堆积，导致推挤力大，注射疼痛感强，且易导致炎症等不良反应发生；注射浓度小时促使胶原蛋白产生效果不理想等缺陷，而提供一种可注射填充材料及其制备方法和应用。本技术制得的可注射填充材料包括特定交联透明质酸凝胶和聚酯微球，同时满足快速起效性和长效性，聚酯微球在体系中分散性好，注射时不易出现堵针或诱发炎症等问题，注射推挤力和细胞毒性均较小，使用安全性高，力学性能也满足要求，填充效果自然，美观度高。

2、本技术通过以下技术方案解决上述技术问题。

3、本技术提供一种可注射填充材料，其包括透明质酸类物质和聚酯微球；所述透明质酸类物质为交联透明质酸凝胶，或者由交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸类物质组成；

4、其中，所述透明质酸类物质中ha的质量与所述聚酯微球的质量比为1：(2～25)；所述交联透明质酸凝胶中ha的质量与所述非交联透明质酸类物质的质量比为1：(0～0.5)；所述交联透明质酸凝胶在1hz下的弹性模量g`为100～600pa；所述交联透明质酸凝胶的粒径d50为200～500μm。

5、一些实施例中，所述透明质酸类物质中ha的质量与所述聚酯微球的质量比为1：(10～25)，较佳地为1：(10～17)，例如1：3、1：5、1：7、1：9、1：11、1：13、1：15、1：17、1：19、1：21、1：23或1：25。

6、一些实施例中，所述交联透明质酸凝胶中ha的质量与所述非交联透明质酸类物质的质量比为1：(0～0.4)，较佳地为1：(0～0.3)，例如1：0.05、1：0.07、1：0.1、1：0.15、1：0.2、1：0.25、1：0.3、1：0.35、1：0.4、1：0.45或1：0.5。按照本领域常规，交联透明质酸凝胶中ha的质量即交联透明质酸凝胶中ha的总含量，该总含量参考yy/t 0962-2021《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》附录c中方法进行测定。

7、一些实施例中，所述交联透明质酸凝胶中ha的浓度为15～30mg/g，较佳地为18～25mg/g，例如15mg/g、17mg/g、19mg/g、20mg/g、21mg/g、23mg/g或25mg/g。按照本领域常规，交联透明质酸凝胶中ha的浓度为交联透明质酸凝胶中ha的总含量占交联透明质酸凝胶的质量比；交联透明质酸凝胶中ha的总含量参考yy/t 0962-2021《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》附录c中方法进行测定。

8、一些实施例中，所述交联透明质酸凝胶在1hz下的弹性模量g`为100～500pa，较佳地为250～350pa，例如100pa、150pa、200pa、250pa、300pa、320pa、350pa、400pa、450pa、500pa、550pa或600pa。

9、一些实施例中，所述交联透明质酸凝胶在1hz下的粘性模量g``为20～100pa，较佳地为20～40pa，例如20pa、25pa、30pa、35pa、40pa、45pa、50pa、55pa、60pa、65pa、70pa、75pa、80pa、85pa、90pa、95pa或100pa。

10、一些实施例中，所述交联透明质酸凝胶在1s-1剪切速度下的剪切粘度η为40～100pa·s，例如40pa·s、45pa·s、50pa·s、55pa·s、60pa·s、65pa·s、70pa·s、75pa·s、80pa·s、85pa·s、90pa·s、95pa·s或100pa·s。

11、一些实施例中，所述交联透明质酸凝胶的粒径d50为250～350μm，例如200μm、220μm、240μm、260μm、280μm、300μm、320μm、340μm、360μm、380μm、400μm、420μm、440μm、460μm、480μm或500μm。

12、一些实施例中，所述交联透明质酸凝胶的粒径d10为100～200μm，较佳地为140～170μm，例如100μm、120μm、140μm、160μm、180μm或200μm。

13、一些实施例中，所述交联透明质酸凝胶的粒径d90为400～700μm，较佳地为400～600μm，例如400μm、450μm、500μm、550μm、600μm、650μm或700μm。

14、一些实施例中，所述非交联透明质酸类物质为非交联透明质酸和/或非交联透明质酸盐。其中，所述非交联透明质酸盐选自非交联透明质酸钠、非交联透明质酸钾、非交联透明质酸钙和非交联透明质酸锌中至少一种。

15、一些实施例中，所述非交联透明质酸类物质的分子量为10wda～300wda，较佳地为50～200wda，例如130wda。

16、一些实施例中，所述聚酯微球中粒径为20～50μm的占比为80％以上，较佳地为90％以上。

17、一些实施例中，所述聚酯微球的粒径d50为20～50μm，较佳地为30～40μm。

18、一些实施例中，所述聚酯微球的材料选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯、pla-peg嵌段共聚物、pla-peg-pla嵌段共聚物和pcl-peg嵌段共聚物中至少一种。

19、一些实施例中，所述可注射填充材料中还包括缓冲液和/或麻醉剂。

20、其中，所述缓冲液可为医药领域可接受的缓冲液，较佳地为磷酸盐缓冲液。

21、较佳地，所述磷酸盐缓冲液包括磷酸氢二盐和磷酸二氢盐。更佳地，所述磷酸氢二盐选自磷酸氢二钠和/或磷酸氢二钾。更佳地，所述磷酸二氢盐选自磷酸二氢钠和/或磷酸二氢钾。

22、其中，所述缓冲液的渗透压为220～320mosm/l。

23、其中，所述缓冲液的ph值为6.0～8.0。

24、其中，所述麻醉剂选自盐酸利多卡因、碳酸利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、甲哌卡因和布比卡因中至少一种。

25、其中，所述麻醉剂占所述可注射填充材料的质量百分比为0.1％～0.5％，例如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％。

26、一些实施例中，所述聚酯微球的制备方法包括如下步骤：采用乳化溶剂挥发法将如上所述的聚酯微球的材料组装成微球。

27、一较佳实施例中，所述聚酯微球的制备方法包括如下步骤：有机相包括所述聚酯微球的材料和有机溶剂；水相包括表面活性剂和水；将所述有机相和所述水相混合，经乳化，固化，制得所述聚酯微球。

28、其中，所述有机溶剂选自卤代烷烃类溶剂和/或酯类溶剂。

29、较佳地，所述卤代烷烃类溶剂为氯代烷烃类溶剂，更佳地选自二氯甲烷和/或三氯甲烷。

30、较佳地，所述酯类溶剂为乙酸c2～c6烷基酯，更佳地为乙酸乙酯。

31、其中，所述聚酯微球的材料和所述有机溶剂的质量体积比为80～350g/l，例如200g/l或250g/l。

32、其中，所述有机相和所述水相的体积比为1：(3～20)，较佳地为1：(5～15)，例如1:10。

33、其中，所述表面活性剂为聚乙烯醇，较佳地为聚乙烯醇1788。

34、其中，所述表面活性剂占所述水的质量体积比为8～45g/l，例如15g/l、20g/l、25g/l、30g/l或35g/l。

35、其中，所述水相的黏度为4～25mpa·s，例如7.5mpa·s、9mpa·s、11mpa·s、13mpa·s、15mpa·s、17mpa·s、19mpa·s、21mpa·s或23mpa·s。

36、其中，所述水为纯化水。

37、其中，所述水相的制备方法包括如下步骤：将所述表面活性剂和所述水混合，即可。

38、所述水相的制备过程中，所述混合可按照本领域常规在搅拌的条件下进行，较佳地为本领域常规使用的机械搅拌。

39、所述水相的制备过程中，所述混合的温度为20～80℃，例如60℃。

40、其中，所述乳化的方法包括机械搅拌乳化法、膜乳化法或均质乳化法。

41、其中，所述固化的方法包括减压挥发法和/或气流鼓风法。按照本领域常规，所述固化的目的为去除体系中的所述有机溶剂，促使乳液固化成微球。

42、一较佳实施方案中，所述聚酯微球的材料为pla-peg-pla嵌段共聚物。

43、其中，所述pla-peg-pla嵌段共聚物的数均分子量为40000～130000，较佳地为40000～120000，更佳地为40000～90000，例如50000、60000、70000或80000。

44、其中，所述pla-peg-pla嵌段共聚物中peg的数均分子量为100～800，较佳地为200～800，例如100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750或800。

45、其中，所述pla-peg-pla嵌段共聚物中pla选自左旋聚乳酸、右旋聚乳酸和外消旋聚乳酸中至少一种，较佳地为左旋聚乳酸。

46、其中，所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备方法包括如下步骤：在惰性气氛中，且催化剂作用下，聚乙二醇和丙交酯经聚合反应，制得所述pla-peg-pla嵌段共聚物；其中，所述聚乙二醇的数均分子量为100～800，所述聚乙二醇和所述丙交酯的质量比为(1～20)：1000。

47、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述聚乙二醇的数均分子量为200～800，较佳地为400～800，例如100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750或800。

48、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述聚乙二醇和所述丙交酯的质量比为(3～20)：1000，较佳地为(3～10)：1000。

49、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述丙交酯选自l-丙交酯和/或d-丙交酯。

50、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述惰性气氛选自氮气和/或惰性气体。较佳地，所述惰性气体选自氦气和/或氩气。

51、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述催化剂选自锡类催化剂和/或锌类催化剂。较佳地，所述锡类催化剂选自二乙酸二丁基锡、二丁基二苯甲酸锡、三正丁基甲氧基锡、二月桂酸二丁基锡、辛酸亚锡、辛酸锡和异辛酸亚锡中至少一种。较佳地，所述锌类催化剂选自乳酸锌和/或醋酸锌。

52、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述催化剂与所述丙交酯的摩尔比为(10-5～10-3)：1，较佳地为(10-4～10-3)：1，例如4.6×10-4：1。

53、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述聚合反应为熔融聚合。较佳地，所述熔融聚合具体包括如下步骤：在惰性气氛保护下，向熔融的所述丙交酯中添加所述聚乙二醇和所述催化剂，进行聚合反应。

54、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述聚合反应的温度为110～180℃，较佳地为125～165℃，例如135℃。

55、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述聚合反应的时间可为本领域该类反应常规的时间，较佳地为4～24h。

56、所述pla-peg-pla嵌段共聚物的制备过程中，所述聚合反应的操作后还可进一步包括重结晶、收集沉淀、洗涤和干燥中至少一种的操作。

57、一些实施例中，所述交联透明质酸凝胶的制备方法包括如下步骤：将交联剂、非交联透明质酸类物质和碱性水溶液混合，经交联反应，制得所述交联透明质酸凝胶；其中，所述交联剂为含至少两个环氧基团的交联剂；所述交联剂与所述非交联透明质酸类物质的体积质量比为1.5～25μl/g；所述非交联透明质酸类物质与所述碱性水溶液的质量比为(0.16～0.4)：1；所述碱性水溶液中碱性物质的质量百分比为0.8％～2％。

58、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述交联剂选自含两个环氧基团的交联剂，较佳地选自1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚和聚(二甲基硅氧烷)二缩水甘油醚中至少一种。

59、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述交联剂与所述非交联透明质酸类物质的体积质量比为5～25μl/g，较佳地为10～20μl/g，例如2μl/g、4μl/g、6μl/g、8μl/g、10μl/g、12μl/g、15μl/g、18μl/g、20μl/g、22μl/g或25μl/g。

60、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述非交联透明质酸类物质选自非交联透明质酸和/或非交联透明质酸盐。较佳地，所述非交联透明质酸盐选自非交联透明质酸钠、非交联透明质酸钾、非交联透明质酸钙和非交联透明质酸锌中至少一种。

61、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述非交联透明质酸类物质的分子量为50wda～200wda，较佳地为60wda～200wda，例如60wda～70wda、130wda或150wda。

62、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述非交联透明质酸类物质与所述碱性水溶液的质量比为(0.18～0.4)：1，较佳地为(0.2～0.4)：1，例如0.33:1。

63、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液中至少一种。

64、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述碱性水溶液中的水包括去离子水、蒸馏水、纯化水和注射用水中至少一种。

65、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述混合包括如下步骤：将所述交联剂与所述碱性水溶液进行一次混合，制得物料a；所述物料a与所述非交联透明质酸类物质进行二次混合。

66、较佳地，所述一次混合和/或所述二次混合可按照本领域常规在搅拌的条件下进行。

67、较佳地，所述一次混合和/或所述二次混合的时间可为本领域常规，一般使各组分混合均匀即可。

68、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述交联反应的温度为20～50℃。

69、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述交联反应的时间为2～32h。

70、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述交联反应包括如下步骤：在40～50℃条件下进行一次交联3～8h，再于20～25℃条件下进行二次交联10～24h。

71、较佳地，所述一次交联的温度为40～45℃。

72、较佳地，所述一次交联的时间为3～6h，例如4h。

73、较佳地，所述一次交联在静置的条件下进行。

74、较佳地，所述二次交联的时间为10～15h，例如12h。

75、较佳地，所述二次交联在静置的条件下进行。

76、所述交联透明质酸凝胶的制备过程中，所述交联反应后还可进一步包括将所述交联反应后制得凝胶进行剪切成块、清洗、稀释、制粒和灭菌中至少一种的操作。

77、较佳地，所述剪切后的凝胶的长、宽和高各自独立地为0.5～5cm。

78、较佳地，所述清洗采用的清洗溶液为盐溶液，较佳地为磷酸盐缓冲液。

79、更佳地，所述清洗溶液的渗透压为200～400mosm/l，更佳地为220～320mosm/l，例如250mosm/l。

80、更佳地，所述清洗溶液的ph值为6.0～8.0，例如7。

81、更佳地，所述清洗溶液与所述交联反应后制得凝胶的质量比可为本领域常规，较佳地为(20～200)：1。

82、较佳地，所述清洗的总时间为1～96h，较佳地为8～72h。

83、较佳地，所述清洗可按照本领域常规分多次清洗，所述清洗的次数为3～6次。

84、较佳地，所述清洗可在半透膜中进行。

85、较佳地，所述制粒的方法包括均质和/或过筛板。

86、更佳地，所述筛板的目数为100～250目，较佳地为150～200目。

87、较佳地，所述灭菌的方法包括热压灭菌。

88、本技术还提供一种如上所述的可注射填充材料的制备方法，具体包括如下步骤：将所述可注射填充材料中各组分混合均匀即可。

89、一些实施例中，所述混合的操作后还可进一步包括脱泡的操作。

90、其中，所述脱泡的方法可为本领域常规采用的负压脱泡法。

91、一较佳实施例中，所述可注射填充材料包括所述聚酯微球、所述交联透明质酸凝胶和所述缓冲液；所述混合包括如下步骤：

92、(a)所述缓冲液和所述交联透明质酸凝胶混合，制得复合溶液a；

93、(b)将所述复合溶液a与所述聚酯微球混合，即可。

94、一更佳实施例中，所述可注射填充材料中还包括非交联透明质酸类物质和/或麻醉剂，所述步骤(a)包括如下步骤：将所述非交联透明质酸类物质和/或所述麻醉剂与所述缓冲液混合，再与所述交联透明质酸凝胶混合，制得复合溶液a。

95、本技术还提供一种如上所述的可注射填充材料作为原料在制备医疗或美容类产品中的应用。

96、其中，所述医疗或美容类产品包括填充塑形类产品。

97、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本技术各较佳实例。

98、本技术所用试剂和原料均市售可得。

99、本技术的积极进步效果在于：本技术采用特定性质交联透明质酸凝胶和聚酯微球组合使用，成功制得一种可同时兼具快速起效性和长效性的可注射填充材料。而且聚酯微球在体系中分散性好，注射时不易出现堵针或诱发炎症等问题，注射推挤力和细胞毒性均较小，使用安全性高，力学性能也满足要求，填充效果自然，美观度高。

技术特征：

1.一种可注射填充材料，其特征在于，包括透明质酸类物质和聚酯微球；所述透明质酸类物质为交联透明质酸凝胶，或者由交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸类物质组成；

2.如权利要求1所述的可注射填充材料，其特征在于，所述可注射填充材料满足下述条件(1)～(15)中至少一种：

3.如权利要求2所述的可注射填充材料，其特征在于，所述聚酯微球的制备方法包括如下步骤：采用乳化溶剂挥发法将所述的聚酯微球的材料组装成微球；

4.如权利要求3所述的可注射填充材料，其特征在于，所述聚酯微球的制备方法满足下述条件(1)～(9)中至少一种：

5.如权利要求2所述的可注射填充材料，其特征在于，所述聚酯微球的材料为pla-peg-pla嵌段共聚物；

6.如权利要求1～5中任意一项所述的可注射填充材料，其特征在于，所述交联透明质酸凝胶的制备方法包括如下步骤：将交联剂、非交联透明质酸类物质和碱性水溶液混合，经交联反应，制得所述交联透明质酸凝胶；其中，所述交联剂为含至少两个环氧基团的交联剂；所述交联剂与所述非交联透明质酸类物质的体积质量比为1.5～25μl/g；所述非交联透明质酸类物质与所述碱性水溶液的质量比为(0.16～0.4)：1；所述碱性水溶液中碱性物质的质量百分比为0.8％～2％。

7.如权利要求6所述的可注射填充材料，其特征在于，所述交联透明质酸凝胶的制备方法满足下述条件(1)～(9)中至少一种：

8.一种如权利要求1～7中任意一项所述的可注射填充材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将所述可注射填充材料中各组分混合均匀即可。

9.如权利要求8所述的可注射填充材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足下述条件(1)和/或(2)：

10.一种可注射填充材料，其特征在于，由如权利要求8或9所述的可注射填充材料的制备方法制得。

11.一种如权利要求1～7中任意一项所述的可注射填充材料或如权利要求10所述的可注射填充材料作为原料在制备医疗或美容类产品中的应用。

技术总结
本申请公开了可注射填充材料及其制备方法和应用。可注射填充材料包括透明质酸类物质和聚酯微球；透明质酸类物质为交联透明质酸凝胶，或由交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸类物质组成；透明质酸类物质中HA与聚酯微球的质量比为1：(2～25)；交联透明质酸凝胶中HA与非交联透明质酸类物质的质量比为1：(0～0.5)；交联透明质酸凝胶在1Hz下的弹性模量G`为100～600Pa；交联透明质酸凝胶的粒径D50为200～500μm。制得的可注射填充材料满足快速起效性和长效性，聚酯微球分散性好，注射时不易出现堵针或诱发炎症等问题，注射推挤力和细胞毒性均较小，使用安全性高，力学性能也满足要求，填充效果自然，美观度高。

技术研发人员：王爽,李崇正,牛玉乐,王光丽,武毅伟,蒲红霞
受保护的技术使用者：北京渼颜空间生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5