FAP抑制剂的制作方法

本文提供了展现有效的fap酶抑制、巨大的肿瘤吸收和/或保留的某些化合物、包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物或药物组合物诊断或治疗以成纤维细胞活化蛋白(fap)的过表达为特征的疾病的方法。

背景技术：

1、由fap基因(也称为脯氨酰基内肽酶fap)编码的成纤维细胞活化蛋白α(fap，也称为seprase，ec 3.4.21.b28)为760氨基酸ii型跨膜糖蛋白。其含有n末端的具有6个氨基酸的短胞内域、具有22个氨基酸的跨膜区段和c末端的大的胞外区。胞外域由β螺旋桨域和α/β水解酶域组成，所述β螺旋桨域充当底物选择性守门员。fap在与dpp4形成均二聚体或异二聚体之前不具有酶活性。

2、fap是一种丝氨酸蛋白酶。其属于丙基二肽基肽酶家族，所述丙基二肽基肽酶家族也包括dpp4、dpp7、dpp8、dpp9、脯氨酰基羧肽酶和脯氨酰基内肽酶(prep)。其与ddp4最相似，与ddp4共享84％的氨基酸同源性和51％的同一性。除类似于dpp4的后脯氨酸外肽酶之外，fap也是一种内肽酶。其降解变性的胶原蛋白i和iii、α2-抗血纤维蛋白溶酶、fgf-21、lox-l1、cxcl-5、csf-1和c1qt6等(zhang等人,2019)并且调节与ecm、ecm-细胞相互作用、凝血、代谢、组织重塑相关并且将愈合的蛋白质。

3、尽管具有许多天然底物，fap仍很少在健康组织中表达并且对正常身体活动具有极小影响。fap基因敲除小鼠是正常、可孕和健康的(niedermeyer等人,2000)，表明其功能可由具有类似活性的蛋白质完全补偿。与fap基因敲除小鼠的观测结果相呼应，土耳其(turkish)家族中的snp变体的功能丧失与任何表型无关(osborne等人,2014)。

4、相反，发现fap在90％的癌瘤中上调。其促进癌细胞增殖、迁移和侵袭(an等人,2022)。fap作为癌症相关成纤维细胞(caf)的标志物而广为人知，其在广泛范围的癌症(乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胶质母细胞瘤等，仅列举数例)中起促致瘤作用(kratochwil等人,2019；windisch等人,2020)。因此，靶向fap是一种用于癌症疗法的有前景的策略。如所述，已集中地采用和开发靶向fap的多种方法。所述方法可丛集成：1)通过针对fap的小分子抑制剂、疫苗接种、抗体进行fap酶抑制和功能阻断；2)通过protac和mirna、shrna、sirna的寡核苷酸药物进行fap蛋白质消耗；3)fap(+)细胞消耗，例如car-t和car-nk；4)fap导引前药和微胞(chai等人,2018；teng等人,2020)；5)经fap配体介导的疗法，例如经fap配体介导的放射线疗法或化学疗法和抗体缀合的化学疗法。

5、除癌症以外，fap涉及各种疾病，包括(但不限于)心血管、感染、关节炎、炎症、纤维化、代谢和自身免疫疾病(tillmanns等人,2015；croft等人,2019；lay等人,2019；schmidkonz等人,2020；hoffmann等人,2021；windisch等人,2021)。采用fap成像描绘fap相关疾病的肿瘤体积、诊断和分级(dendl等人,2021；kratochwil等人,2019；luo等人,2021)。

6、fap以酶活性依赖性和非依赖性方式介导肿瘤生长和fap相关疾病。表达酶非活性fap的乳腺癌细胞系更具侵袭性并且产生快速生长的肿瘤(huang等人,2011)，这可能经由活化pi3k和mmp2/9途径实现(lv等人,2016)。

7、鉴于fap在肿瘤学和多种疾病中的广谱性，配体结合/靶向fap在治疗或诊断中提供巨大的临床价值潜力。

技术实现思路

1、在一个实施方案中，本文提供了一些化学实体，其展现有效的fap酶抑制、巨大的肿瘤吸收和/或保留。在一个实施方案中，在不受特定理论限制的情况下，小动物pet/ct描绘具有高肿瘤/血液、肿瘤/肾脏比的肿瘤体积和长期肿瘤保留，并且在体内功效研究中引起完全肿瘤抑制。

2、在一个实施方案中，本文提供了一种式(i)化合物：

3、

4、或其立体异构体或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中r1、q1至q7、环c、r2、n、x1、g1、x、环b、g、s、x2、l、环a、r3、m、r4、p和z如本文或其他地方所定义。

5、本文也提供了一种络合物，其由本文所提供的化合物和二价或三价金属阳离子形成。

6、本文也提供了一种脂质体，其包含本文所提供的化合物。本文也提供了一种病毒样粒子(vlp)，其包含本文所提供的化合物。

7、本文也提供了一种药物组合物，其包含本文所提供的化合物、本文所提供的脂质体或本文所提供的病毒样粒子(vlp)和药学上可接受的赋形剂。

8、本文也提供了一种用于诊断受试者中以成纤维细胞活化蛋白(fap)的过表达为特征的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用诊断有效量的本文所提供的化合物、本文所提供的络合物或本文所提供的药物组合物。

9、本文也提供了一种用于治疗受试者中以成纤维细胞活化蛋白(fap)的过表达为特征的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物、本文所提供的脂质体、本文所提供的病毒样粒子(vlp)或本文所提供的药物组合物。

10、本文也提供了一种药盒，其包含本文所提供的化合物、本文所提供的络合物、本文所提供的脂质体、本文所提供的病毒样粒子(vlp)或本文所提供的药物组合物，和用于诊断或治疗疾病的说明书。

技术特征：

1.一种式(i)化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中q1、q2和q3各自独立地为不存在或ch2；q4为ch2、c＝o或c＝s；q5为nr5；q6为chr5；并且q7为c＝o或c＝s。

3.如权利要求2所述的化合物，其中-q1-q2-q3-q4-q5-q6-q7-为-(c＝o)-nh-ch2-(c＝o)-。

4.如权利要求1所述的化合物，其中q1、q2、q3和q4各自独立地为不存在或ch2；q5为5元至6元含n杂环基；q6为chr5；并且q7为c＝o或c＝s。

5.如权利要求4所述的化合物，其中q1为o或nr5，并且-q2-q3-q4-q5-q6-q7-为其中*是指朝向环c的方向。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中环c为5元至10元含n杂芳基。

7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中环c为

8.如权利要求7所述的化合物，其中环c为其中所示的连接点朝向q1。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中x1为o、nr5或-(c＝o)nr5-*。

10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中g1为c2-c5亚烷基。

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中s为0。

12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中s为1。

13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中x2为不存在、o或nh。

14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中x在每种情况下独立地为不存在。

15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中g在每种情况下独立地为c1-c3亚烷基。

16.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中-x2-[g-x-(环b)-x]s-g1-x1-为-g1-x1-，其中g1为c2-c5亚烷基，并且x1为o、nr5或-(c＝o)nr5-*。

17.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中-x2-[g-x-(环b)-x]s-g1-x1-为-g-(环b)-g1-x1-，其中g为c1-c2亚烷基，g1为c1-c2亚烷基，并且x1为o、nr5或-(c＝o)nr5-*。

18.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中-x2-[g-x-(环b)-x]s-g1-x1-为-g-(环b)-x1-，其中g为c1-c2亚烷基，并且x1为o、nr5或-(c＝o)nr5-*。

19.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中-x2-[g-x-(环b)-x]s-g1-x1-为-x2-g-x-g1-x1-，其中x2为nr5，g为c1-c3亚烷基，x为o、nr5、-(c＝o)-nr5-*或-nr5-(c＝o)-*，g1为c1-c3亚烷基，并且x1为o、nr5或-(c＝o)nr5-*。

20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中l为不存在。

21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中l为接头。

22.如权利要求21所述的化合物，其中所述接头为包含2至5个氨基酸的肽。

23.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中l为其中*是指朝向环a的方向。

24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，所述化合物为式(ii-a)化合物：

25.如权利要求24所述的化合物，所述化合物为式(iii-a)化合物：

26.如权利要求24所述的化合物，所述化合物为式(iv-a)或式(iv-b)化合物：

27.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，所述化合物为式(ii-b)化合物：

28.如权利要求27所述的化合物，所述化合物为式(iii-b)化合物：

29.如权利要求28所述的化合物，所述化合物为式(iv-c)或式(iv-d)化合物：

30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中环b为c3-c10环烷基。

31.如权利要求30所述的化合物，其中所述环烷基为单环环烷基、桥接环烷基或螺环烷基。

32.如权利要求31所述的化合物，其中所述环烷基为

33.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中环b为5元至10元杂芳基。

34.如权利要求33所述的化合物，其中所述杂芳基为

35.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中环b为5元至10元杂环基。

36.如权利要求35所述的化合物，其中所述杂环基为

37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中环a为5元至10元含n杂环基。

38.如权利要求37所述的化合物，其中所述杂环基为单环杂环基。

39.如权利要求38所述的化合物，其中所述杂环基为或

40.如权利要求37所述的化合物，其中所述杂环基为桥接杂环基、螺杂环基或稠合杂环基。

41.如权利要求40所述的化合物，其中所述杂环基为

42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中n为1。

43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中r2在每种情况下独立地为卤基、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)或-n(r5)2。

44.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中n为0。

45.如权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中m为0。

46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中p为0。

47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中为

48.如权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中r1为-cn。

49.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中z为放射性部分。

50.如权利要求49所述的化合物，其中所述放射性部分为荧光同位素、放射性同位素或放射性药物。

51.如权利要求49所述的化合物，其中所述放射性部分选自由以下组成的组：α辐射发射同位素、β辐射发射同位素、γ辐射发射同位素、俄歇电子发射同位素、x射线发射同位素和荧光发射同位素。

52.如权利要求49所述的化合物，其中所述放射性部分为177lu-dota、177lu-dotaga、68ga-dota、90y-dota、al18f-nota、203pb-tcmc、212pb-tcmc、64cu-dota或225ac-dota。

53.如权利要求49所述的化合物，其中所述放射性部分为11c、18f、72as、72se、123i、124i、131i或211at。

54.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中z为荧光染料。

55.如权利要求54所述的化合物，其中所述荧光染料为氧杂蒽、吖啶、噁嗪、花青、苯乙烯基染料、香豆素、卟吩、金属-配体络合物、荧光蛋白、纳米晶体、苝、硼-二吡咯亚甲基或酞菁，或其缀合物或组合。

56.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中z为螯合剂。

57.如权利要求56所述的化合物，其中所述螯合剂为与二价或三价金属阳离子形成络合物的螯合剂。

58.如权利要求56所述的化合物，其中所述螯合剂为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n,n',n,n'-四乙酸(dota)、乙二胺四乙酸(edta)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(nota)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸(dotaga)、2-[4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酰胺(tcmc)、三亚乙基四胺(teta)、亚胺二乙酸、二亚乙基三胺-n,n,n',n',n"-五乙酸(dtpa)、双-(羧基甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-甲酸(hynic)。

59.如权利要求56所述的化合物，其中所述螯合剂或具有接头(z-l)的螯合剂为表1、表1a或表1b中的结构。

60.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中z为对比剂。

61.如权利要求60所述的化合物，其中所述对比剂包含顺磁剂。

62.一种表2中的化合物，或其立体异构体，或立体异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。

63.一种络合物，所述络合物是由权利要求1至62中任一项所述的化合物和二价或三价金属阳离子形成。

64.如权利要求63所述的络合物，其中所述金属阳离子为cr、ga、in、tc、re、la、yb、sm、ho、y、pm、dy、er、lu、sc、pr、gd、bi、ru、pd、rh、sb、ba、hg、eu、tl、pb、cu、re、au、ac、th或ag的阳离子。

65.如权利要求63所述的络合物，其中所述金属阳离子为51cr、67ga、68ga、111in、99mtc、186re、188re、139la、140la、175yb、153sm、166ho、88y、90y、149pm、165dy、169er、177lu、47sc、142pr、159gd、212bi、213bi、97ru、109pd、105rh、101mrh、119sb、128ba、197hg、151eu、153eu、169eu、201tl、203pb、212pb、64cu、67cu、188re、186re、198au、225ac、227th或199ag的阳离子。

66.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至62中任一项所述的化合物或权利要求63至65中任一项所述的络合物和药学上可接受的赋形剂。

67.一种用于诊断或治疗受试者中以成纤维细胞活化蛋白(fap)的过表达为特征的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用诊断或治疗有效量的权利要求1至62中任一项所述的化合物、权利要求63至65中任一项所述的络合物或权利要求66所述的药物组合物。

68.如权利要求67所述的方法，其中所述疾病为癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑或瘢痕瘤病症。

69.如权利要求68所述的方法，其中所述疾病为癌症，并且所述癌症为乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞癌、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、肿瘤源性骨软化症、肉瘤、原发灶不明癌(cup)、胸腺癌、硬纤维瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、宫颈癌或前列腺癌。

70.一种药盒，所述药盒包含权利要求1至62中任一项所述的化合物、权利要求63至65中任一项所述的络合物或权利要求66所述的药物组合物，和用于诊断或治疗疾病的说明书。

技术总结
本文提供了式(I)化合物、包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物或药物组合物诊断或治疗以成纤维细胞活化蛋白(FAP)的过表达为特征的疾病的方法。

技术研发人员：金赟
受保护的技术使用者：上海先通生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5