一种非布司他杂质的制作方法

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种非布司他杂质。


背景技术：

2.非布司他(febuxostat)，其化学名称是：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，化学结构式如式(i)所示。非布司他是一种黄嘌呤氧化酶(xo)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。
[0003][0004]
2-(3-溴-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸是合成非布司他的一种重要杂质，其化学结构式如式3所示：
[0005][0006]
专利cn102079731a公开一种制备非布司他的合成路线：采用了溴化试剂参与反应，然其并未公开杂质3，也没有对杂质3进行研究。在制备非布司他的方法中，如果使用到了溴化试剂参与反应，极易产生杂质3。因此，需要严格控制杂质3的含量，否则会对药物安全性产生重要影响。
[0007]
目前《美国药典》usp、《欧洲药典》ep、《日本药典》jp及《中国药典》ch.p.均没有收载相应的杂质，也没有相应的分离检测方法，也无现有技术公开杂质3及制备和检测方法。为了更好更准确地控制产品中的杂质，保证药品的质量，需要研究适合于杂质3的制备方法及相应的分析方法。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供了非布司他的杂质。
[0009]
本发明还提供了该杂质的制备方法及分离测定方法。
[0010]
化合物2，即2-(3-溴-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；化合物
3，即2-(3-溴-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸；是制备非布司他过程中需要监测、控制的重要杂质，其结构如下式2或3所示：
[0011][0012]
本发明提供了制备化合物3的方法。本发明提供的制备化合物3的方法，可以以化合物1为起始物料，经过取代反应得到化合物2，化合物2经水解反应得到化合物3；反应路线如下：
[0013][0014]
一方面，本发明提供一种化合物2的制备方法，包括步骤(a)：化合物1在反应溶剂存在下，与溴化试剂进行取代反应，得到化合物2，
[0015][0016]
所述反应溶剂为甲醇、乙醇、dmf、nmp、乙腈、三氟乙酸、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、冰乙酸和乙醚中的至少一种。
[0017]
所述溴化试剂为过溴化吡啶氢溴酸盐、溴化钠、nbs、溴素、四丁基溴化铵、氢溴酸、四溴环酮和二溴海因中的至少一种。
[0018]
在一些实施例中，所述溴化试剂与化合物1投料摩尔比为1:0.5-1:4.0；或者摩尔比为1:1.0-1:2.0。
[0019]
在一些实施方式中，化合物1制备化合物2的反应中，所述反应的反应温度为15℃至35℃；或者为20℃至30℃。有利于取代反应的进行。
[0020]
在一些实施方式中，化合物1制备化合物2的反应中，所述反应的反应时间为4h至10h；或者为6h至8h。有利于取代反应的进行。
[0021]
化合物1制备化合物2的反应中，反应完全后，可以任选后处理。
[0022]
在一些实施方式中，化合物1制备化合物2的反应中，经过后处理，所述的后处理包括：往反应液中加入0℃至10℃的水淬灭反应，再加入有机溶剂萃取，合并有机相，有机相任选洗涤，去除溶剂后，得到化合物2；所述的有机溶剂为dcm、甲苯、ea、thf和乙醚中的至少一种。
[0023]
在一些实施方式中，化合物1在三氟乙酸中，在15℃至35℃下，加入nbs反应，反应完毕后，往反应液中加入0℃至10℃的水淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相任选洗涤，去除溶剂后，得到化合物2。
[0024]
一种化合物3的制备方法，包括步骤(b)：化合物2在反应溶剂中，在碱存在的条件下进行水解反应，得到化合物3，
[0025][0026]
所述碱为氢氧化锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾中的至少一种。
[0027]
所述反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醇、甲醇和水中的至少一种。
[0028]
在一些实施例中，所述碱与化合物2投料摩尔比为1:2-1:5；或者摩尔比为1:2.5-1:4。
[0029]
在一些实施方式中，化合物2制备化合物3的反应中，所述反应的反应温度为20℃至60℃；或者为35℃至55℃。有利于取代反应的进行。
[0030]
在一些实施方式中，化合物2制备化合物3的反应中，所述反应的反应时间为2h至10h；或者为5h至8h。有利于取代反应的进行。
[0031]
化合物2制备化合物3的反应中，反应完全后，可以任选后处理。
[0032]
在一些实施方式中，化合物2制备化合物3的反应中，经过后处理，所述的后处理包括：将反应液降至室温，浓缩反应液，再加入水搅拌，再用盐酸调节ph值至2或其以下，继续搅拌，过滤，干燥后，得到化合物3。
[0033]
在一些实施方式中，化合物2在乙醇中，加入naoh的水溶液，在35℃-55℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物3；所述的后处理为将反应液降至室温，浓缩反应液，再加入水搅拌，再用盐酸调节ph值至2或其以下，继续搅拌，过滤，干燥后，得到化合物3。
[0034]
在一些实施方式中，一种化合物3的制备方法，包括前述的步骤(a)和步骤(b)中的至少一个步骤。在一些实施方式中，一种化合物3的制备方法，包括前述的步骤(a)和步骤
(b)中的任意一个步骤，或者任意两个步骤。在一些实施方式中，一种化合物3的制备方法，包括前述的步骤(a)和步骤(b)。
[0035]
本发明第二方面，提供了化合物2和化合物3，其结构如下式2或3所示：
[0036][0037]
本发明中，通过化合物1能够很快捷方便地制备得到化合物2，化合物2进一步水解得到化合物3。本发明的非布司他杂质及其制备方法，反应条件温度可控，易于操作实施，且收率高，成本较低，适用于工业放大生产。
[0038]
本发明第三方面，提供了化合物3的分离测定方法。
[0039]
本发明的分析方法能够有效分离测定药物中化合物3的含量，方法的灵敏度高，专属性好，准确度可靠，可用于药物及其制备过程中化合物3的质量控制。
[0040]
一种分离检测化合物3的方法，包括：采用以十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱，流动相分为a相和b相，a相为三氟乙酸水溶液，b相为乙腈。
[0041]
在一些实施例中，所述色谱柱可选自welch ultimate pah(d)或ace excel 3 c18-ar柱。在一些实施例中，所述的色谱柱为welch ultimate pah(d)，4.6mm*250mm，5μm；销售厂家是月旭。
[0042]
在一些实施例中，所述三氟乙酸水溶液的质量浓度为0.05％至0.5％；或者为0.1％至0.2％；或者为0.1％。
[0043]
在一些实施例中，a相与b相的体积比为0:100至45:55。在一些实施例中，a相与b相的体积比为0:100。在一些实施例中，a相与b相的体积比为45:55。
[0044]
在一些实施例中，a相与b相的按照下表进行梯度洗脱：
[0045]
时间(min)a相(％)b相(％)0455535455545010075010075.14555834555
[0046]
在一些实施例中，检测时采用色谱柱外，还可以进一步在色谱柱前接在线过滤器。
[0047]
在一些实施例中，所述的分离检测化合物3的方法，可包括以下步骤或按以下步骤实现：
[0048]
1)取含化合物3的待测样品适量，加入溶剂溶解，混匀；
[0049]
2)设置仪器参数：流动相的流速、检测波长、色谱柱的柱箱温度；
[0050]
3)取一定量步骤1)的溶液，注入高效液相色谱仪中，完成化合物3的分离测定。
[0051]
步骤1)中所述的溶剂为乙腈和水的混合溶液。在一些实施例中，步骤1)中，乙腈和水的体积比为8:1。
[0052]
步骤1)中，每1ml所述溶剂可含待测样品0.05mg～1.0mg。在一些实施例中，步骤1)中，每1ml所述溶剂含待测样品0.25mg。
[0053]
所述流动相的流速可为0.4ml/min～1.0ml/min。在一些实施例中，步骤2)中，流动相的流速为0.4ml/min。在一些实施例中，步骤2)中，流动相的流速为0.6ml/min。在一些实施例中，步骤2)中，流动相的流速为0.8ml/min。
[0054]
步骤2)中，色谱柱柱箱温度为10℃～25℃。在一些实施例中，色谱柱柱箱温度为16℃；在一些实施例中，色谱柱柱箱温度为20℃；在一些实施例中，色谱柱柱箱温度为25℃。
[0055]
步骤3)中，所述样品溶液进样量可为10μl～30μl。在一些实施例中，所述样品溶液进样量为15μl。在一些实施例中，所述样品溶液进样量为20μl。
[0056]
在一些实施例中，所述的分离检测化合物3的方法，包括以下步骤或可按以下步骤实现：
[0057]
1)取含化合物3的待测样品适量，加入乙腈和水的混合溶液溶解，混匀；
[0058]
2)设置流动相的流速为0.4ml/min～1.0ml/min，色谱柱柱箱温度为10℃～25℃；
[0059]
3)取步骤1)的样品溶液10μl～30μl，注入高效液相色谱仪中，完成化合物3的分离测定。
[0060]
高效液相色谱仪可为美国agilent 1260型高效液相色谱系统及工作站。
[0061]
在一些实施例中，所述的一种分离检测化合物3的方法，包括：采用welch ultimate pah(d)，4.6mm*250mm，5μm色谱柱，流动相分为a相和b相，a相为0.1％三氟乙酸水溶液，b相为乙腈。
[0062]
在一些实施例中，所述的一种分离检测化合物3的方法，包括：采用welch ultimate pah(d)，4.6mm*250mm，5μm色谱柱，流动相分为a相和b相，a相为0.1％三氟乙酸水溶液，b相为乙腈；流动相中，a相与b相的按照下表进行梯度洗脱：
[0063]
时间(min)a相(％)b相(％)0455535455545010075010075.14555834555
[0064]
本发明提供的方法，可以将药物中化合物3进行有效分离，分离度达到1.5以上或2.5以上或5以上，完全基线分离。本发明的方法简单、快捷、准确且灵敏度高。
[0065]
在上文或下文的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。
[0066]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能
理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0067]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0068]
本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”和“式a”的表述，表示的是同一个化合物。
[0069]
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂。
[0070]
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
[0071]
本发明中，室温表示20℃-40℃。
附图说明
[0072]
图1空白溶液色谱图；
[0073]
图2实施例3中灵敏度溶液色谱图；
[0074]
图3实施例3中系统适用性溶液色谱图；
[0075]
图4对照溶液色谱图；
[0076]
图5供试品溶液色谱图；
[0077]
图6实施例4中供试品加标溶液色谱图；
[0078]
图7实施例4中化合物3峰定位溶液色谱图；
[0079]
图8实施例4中定量限溶液第一针色谱图；
[0080]
图9实施例4中定量限溶液第二针色谱图；
[0081]
图10实施例4中定量限溶液第三针色谱图；
[0082]
图11实施例4中检测限溶液第一针色谱图；
[0083]
图12实施例4中检测限溶液第二针色谱图；
[0084]
图13实施例4中检测限溶液第三针色谱图。
具体实施方式
[0085]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0086]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0087]
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；dmf表示n,n-二甲基甲酰胺，thf表示四氢呋喃；dcm表示二氯甲烷；aibn表示偶氮二异丁腈；nmp表示n-甲基吡咯烷酮。
[0088]
本发明中，nbs表示n-溴代丁二酰亚胺。
[0089]
本发明中，杂质b表示2-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸；杂质c表示2-[3-氨基甲酰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸。
[0090]
本发明中，n/a表示无。
[0091]
本发明中，按以下公式计算供试品中化合物3的含量(杂质含量)，取2次测定结果的平均值作为测定结果：
[0092][0093]
式中：
[0094]at
：供试品溶液中化合物3的峰面积；
[0095]as
：供试品溶液前后各1针对照溶液(共2针)中主峰峰面积的平均值；
[0096]wt
：供试品称样量，mg；
[0097]ws
：用于配制对照溶液的供试液中供试品称样量，mg。
[0098]
实施例1化合物2的制备
[0099][0100]
向反应瓶中加入化合物1(2.00g)，三氟乙酸(6ml)，降温至20℃，15～35℃搅拌下加入nbs(1.30g)，搅拌5h后升温至35℃搅拌反应2h。反应结束后，倒入10℃的50ml冷水中淬灭，加入ea(40ml
×
2)萃取两次，合并ea层，ea层用20ml的饱和亚硫酸钠溶液洗涤一次，ea层于40℃减压浓缩除去溶剂，得到化合物1(2.40g)，收率100％，纯度90％。
[0101]
lc-ms:m/z(esi):424.3(m+h+)+
[0102]
实施例2化合物3的制备
[0103]
向反应瓶中加入按照实施例1中方法制备得到的化合物2(2.40g)，乙醇(20ml)，室温下再加入naoh(1.16g)与水(8ml)的混合溶液，升温至40℃搅拌5h；反应结束降温至25℃，减压浓缩，加入40ml水，搅拌澄清后，加入盐酸水溶液(8ml,2mol/l)调节ph约为1，于25℃下继续搅拌2h，过滤，滤饼用20ml水洗涤，55℃真空干燥，得到化合物3(2.00g)，收率87.3％，纯度99％。
[0104]
lc-ms:m/z(esi):395,397 1h nmr(600mhz,dmso)δ13.46(s,1h),8.43(d,j＝2.2hz,1h),8.33(d,j＝2.2hz,1h),4.04(d,j＝6.2hz,2h),2.66(s,3h),2.19
–
2.06(m,1h),0.98(s,7h)。
[0105]
实施例3化合物3的检测分析
[0106]
仪器与条件
[0107][0108][0109]
实验步骤
[0110]
溶液配制
[0111]
流动相a相：即0.1％三氟乙酸，取三氟乙酸1ml加入到1000ml超纯水中，混匀，用0.2μm水系滤膜过滤，即得；
[0112]
流动相b相：乙腈；
[0113]
稀释剂/空白溶液：乙腈和水的混合溶液(8:1，v/v)；
[0114]
供试品溶液：取非布司他供试品约25mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，即得，平行配制2份；
[0115]
对照溶液：精密移取1ml供试品溶液至100ml容量瓶中，加稀释剂至刻度，摇匀；再精密移取上述溶液5ml至50ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
[0116]
系统适用性溶液：取杂质b、杂质c、化合物1和非布司他各约12.5mg，置100ml容量瓶中，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，取上述溶液1ml，置100ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得，此溶液中非布司他和杂质b、杂质c、化合物1的浓度水平为0.5％。
[0117]
灵敏度溶液：精密移取1ml供试品溶液至100ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，再精密移取上述溶液5ml至100ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得浓度水平为0.05％的灵敏度溶液。
[0118]
进样检测：
[0119]
待仪器基线平衡后，取上述各溶液，按上述色谱条件，按下面的序列进样。进样序列需使用随行对照，即每隔约10针进1针对照溶液，供试品溶液进样结束时，再进1针对照溶液和灵敏度溶液。取对照溶液的前2针和随行对照的1针计算主峰峰面积的rsd值，要求rsd≤5.0％。进样序列如下：
[0120][0121][0122]
结果分析：
[0123]
实施例3中的分析方法，系统适用性满足要求。
[0124]
实施例4化合物3的分析方法验证
[0125]
仪器与条件(同实施例3)
[0126]
溶液配制：
[0127]
稀释剂/空白溶液：乙腈和水的混合溶液(8:1，v/v)；
[0128]
供试品溶液：取非布司他供试品约25mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
[0129]
系统适用性贮备液：取非布司他、杂质b、杂质c、化合物1各约12.5mg，置同一个100ml容量瓶中，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
[0130]
化合物3贮备液：取化合物3约12.5mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
[0131]
化合物3母液：精密移取上述化合物3贮备液1ml，置50ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；(2.5μg/ml)
[0132]
化合物3峰定位溶液：移取上述化合物3母液1ml，置10ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
[0133]
供试品加标溶液：取非布司他供试品约25mg，精密称定，置100ml量瓶中，加适量稀释剂超声溶解，分别加入系统适用性贮备液200μl、化合物3贮备液200μl，再加稀释剂定容，摇匀，即得。
[0134]
进样检测：
[0135]
待仪器系统平衡后，取上述空白溶液进样2针，对照溶液、供试品加标溶液、化合物3峰定位溶液和供试品溶液各进样1针，记录色谱图。报告各溶液中主峰、杂质b、杂质c、化合物1、化合物3各自的保留时间(rt)；供试品溶液和供试品加标溶液中杂质b、杂质c、化合物1、化合物3各自的相对保留时间(rrt)，主峰、杂质b、杂质c、化合物1、化合物3的峰面积、与相邻色谱峰的分离度，主峰的峰纯度因子。空白溶液在主峰、杂质b、杂质c、化合物1、化合物3的保留时间处如有色谱峰，计算该色谱峰峰面积相当于对照溶液峰面积的百分比。
[0136]
结果分析：
[0137]
专属性考察结果如表1：
[0138]
表1：专属性结果
[0139]
[0140][0141]
定量限和检测限考察：
[0142]
溶液配制：
[0143]
定量限溶液：精密移取化合物3母液5ml，置100ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得(0.125μg/ml)；
[0144]
检测限溶液：精密移取化合物3母液3ml，置100ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得(0.075μg/ml)。
[0145]
待仪器的基线平衡后，取空白溶液进样2针，取定量限溶液与检测限溶液，各连续进样3针，记录色谱图。报告定量限溶液中化合物3的峰面积、峰面积的rsd、信噪比(s/n)；检测限溶液中化合物3的峰面积、信噪比(s/n)；计算定量限与检测限浓度相当于供试品溶液中非布司他浓度的百分比。
[0146]
结果如表2所示：
[0147]
表2：定量限和检测限结果
[0148]
[0149][0150]
综合以上考察结果可知，本发明的分析方法对非布司他原料药中化合物3的检测具有良好的专属性和灵敏度。
[0151]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

技术特征：
1.化合物，其结构如下式2或3所示：2.一种制备化合物3的方法，包括：化合物2在反应溶剂中，在碱存在的条件下进行水解反应，得到化合物3，其中，所述碱为氢氧化锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾中的至少一种。3.根据权利要求2所述的方法，所述的反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醇、甲醇和水中的至少一种。4.根据权利要求2或3所述的方法，还包括后处理，所述的后处理包括：将反应液降至室温，浓缩反应液，再加入水搅拌，再用盐酸调节ph值至2或其以下，继续搅拌，过滤，干燥后，得到化合物3。5.根据权利要求2-4任一所述的方法，还包括：化合物1在反应溶剂存在下，与溴化试剂进行取代反应，得到化合物2，其中，所述溴化试剂为过溴化吡啶氢溴酸盐、溴化钠、nbs、溴素、四丁基溴化铵、氢溴酸、四溴环酮和二溴海因中的至少一种。6.根据权利要求5所述的方法，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、dmf、nmp、乙腈、三氟乙酸、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、冰乙酸和乙醚中的至少一种。
7.根据权利要求5或6所述的方法，所述溴化试剂与化合物1的投料摩尔比为1:0.5-1:4.0。8.根据权利要求5-7任一所述的方法，其中，经过后处理，所述的后处理包括：往反应液中加入0℃至10℃的水淬灭反应，再加入有机溶剂萃取，合并有机相，有机相任选洗涤，去除溶剂后，得到化合物2；所述的有机溶剂为dcm、甲苯、ea、thf和乙醚中的至少一种。9.一种分离检测权利要求1中所述的化合物3的方法，其特征在于，包括：采用以十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱，流动相分为a相和b相，a相为三氟乙酸水溶液，b相为乙腈。10.根据权利要求9所述的方法，所述的色谱柱选自welch ultimate pah(d)和ace excel 3 c18-ar色谱柱中的一种。11.根据权利要求9或10所述的方法，所述三氟乙酸的质量浓度为0.05％至0.5％。12.根据权利要求9-11任一所述的方法，所述a相与b相的体积比为0:100至45:55。13.根据权利要求9-12任一所述的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：1)取含化合物3的待测样品适量，加入溶剂溶解，混匀；2)设置仪器参数：流动相的流速、检测波长、色谱柱的柱箱温度；3)取一定量步骤1)的溶液，注入高效液相色谱仪中，完成化合物3的分离测定。14.根据权利要求13所述的方法，所述的溶剂为乙腈和水的混合溶液；和/或每1ml所述溶剂含待测样品0.05mg～1.0mg。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，流动相的流速为0.4ml/min～1.0ml/min；色谱柱柱箱温度为10℃～25℃。

技术总结
本发明涉及一种非布司他杂质，属于药物化学领域。本发明提供了所述杂质的结构和制备方法，包括：采用非布司他的酯化合物为起始物料经取代反应和水解反应得到该杂质，制备方法简单易操作，收率高。本发明还提供了该杂质的分析方法，包括：采用采用以十八烷基键合硅胶为填料的色谱柱，流动相分为A相和B相，A相为三氟乙酸水溶液，B相为乙腈。本发明的分析方法灵敏度高，专属性好，准确度可靠。准确度可靠。


技术研发人员：王仲清 许国彬 廖守主 陈夷花 胡燕青 罗忠华 黄芳芳
受保护的技术使用者：广东东阳光药业有限公司
技术研发日：2020.09.08
技术公布日：2022/3/7