一种具有蛋白激酶抑制活性的（杂）芳基酰胺类化合物

一种具有蛋白激酶抑制活性的(杂)芳基酰胺类化合物
技术领域
1.本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及能抑制abelson蛋白(abl1)、abelson相关蛋白(abl2)和相关的嵌合蛋白质、特别是bcr-abl1的酪氨酸激酶酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。


背景技术：

2.已知的(杂)芳基酰胺类化合物是一类bcr-abl激酶抑制活性化合物，是bcr-abl酪氨酸激酶的变构抑制剂。例如在wo2013171639和wo2018133826中公开了一类(杂)芳基酰胺类结构衍生物，及其bcr-abl激酶介导癌症的应用，例如在慢性髓细胞白血病和其中需要bcr-abl激酶抑制作用的其它疾病中的用途。
3.bcr-abl融合基因是由人造血干细胞中9号和22号染色体之间的相互易位，费城染色体(ph)上bcr和abl1基因融合导致的。其表达出的酪氨酸激酶使一系列调节细胞生长、分化、死亡的信号通路被异常激活，引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，进而导致多种肿瘤的产生，从而抑制bcr-abl酪氨酸激酶可有效抑制肿瘤生长。
4.(杂)芳基酰胺类结构化合物如abl001(又名asciminib，化学名为(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1h-吡唑-5-基)烟酰胺，其具有以下结构式)是诺华制药公司研发的abl1激酶变构抑制剂，靶向abl1的变构位点肉豆蔻酰口袋而致其失活，与atp竞争性bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂联用可有效预防atp竞争抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现。已证明abl-001与第二代bcr-abl抑制剂尼洛替尼联用，在小鼠模型中可以起到根治cml的效果(andrew a.wylie等人(2017)nature 543，733-737)。诺华正在开发abl001与多个atp竞争性bcr-abl抑制剂联用的治疗方案，包括伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼。目前该候选药物正处于iii期临床试验阶段。
5.tgrx-678是塔吉瑞制药公司研发的中国首个且研发进展最快的第四代bcr-abl1变构抑制剂，也是全球第二款bcr-abl1变构抑制剂，9月已获得中国临床许可，正在积极筹备临床试验。临床前体内外研究结果显示，与abl001相比，tgrx-678对bcr-ablt315i细胞的活性和选择性更高，口服生物利用度更佳，动物体内安全性也优于abl001。
6.然而，本领域仍需要开发对bcr-abl激酶有抑制活性、或更好药效学性能的化合物。


技术实现要素：

7.本发明的目的是提供一类新型的(杂)芳基酰胺类化合物或其药学上可接受的立体异构体、或其晶型、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其具有更好的bcr-abl激酶抑制活性和药效学性能，可用于在受试者中治疗/或预防bcr-abl导致的疾病。
8.本发明还提供了所述(杂)芳基酰胺类化合物及其中间体的制备方法。
9.本发明还提供了药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，和药学上可接受的赋形剂。
10.本发明还提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物或本发明所述药物组合物用于制备药物的用途。
11.对此，本发明采用的技术方案如下：
12.本发明的第一方面中，提供了式(i)所示的(杂)芳基酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、水溶合物或水合物：
[0013][0014]
其中：y选自ch或n；
[0015]
r1独立地选自氢、卤素、腈基、羟基，可以为单、双或多取代；
[0016]
r2选自-cf
2-y1；
[0017]
y1选自氢、氯、氟、甲基、二氟甲基或三氟甲基；
[0018]
z选自化学键、o或s(o)
0-2
；
[0019]
或者-z-r2一起表示-sf5；
[0020]
het是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基被1个或多个ra基团取代；
[0021]
ra独立地选自氢、羟基、甲基、卤素、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、氰基或氨基-羰基；
[0022]
l为o、s或nrb；
[0023]
r3选自
[0024][0025]
其中x
1-x9独立地选自crc或n，且x6，x7,，x8和x9中的一个为母核连接的c原子，x
10
选自o、s或nrb，x
11
选自o、s、nrb或c(rc)2；
[0026]
m为0、1、2、3或4；
[0027]
n为0、1、2、3、4、5、6或7；
[0028]
rb独立地选自氢、乙酰基、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；
[0029]
r和rc独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；
[0030]
或者相同原子或相邻原子上的两个r基团可以一起形成c
3-7
环烷基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；
[0031]
所述的卤素为f，cl，或br。
[0032]
在某些优选的实施方案中，公开了式(ii)，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：
[0033][0034]
其中：
[0035]
r1独立地选自：氢、卤素、腈基、羟基，可以为单、双或多取代；优选地，r1独立地选自氢或卤素；
[0036]
ra独立地选自：氢、羟基、卤素、腈基、羧基，可以为单、双或多取代；优选地，ra独立地选自：氢或羟基；
[0037]
l为o、s或nrb；优选地，l为nrb；
[0038]
r3选自
[0039][0040]
其中x
1-x9独立地选自crc或n，且x6,x7,x8和x9中的一个为母核连接的c原子，x
10
选自o、s或nrb，x
11
选自o、s、nrb或c(rc)2；
[0041]
m为0、1、2、3或4；
[0042]
n为0、1、2、3、4、5、6或7；
[0043]
rb独立地选自氢、乙酰基、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；优选地，rb独立地选自氢、乙酰基、c
1-3
烷基或c
1-3
卤代烷基；
[0044]
r和rc独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；
[0045]
优选地，r和rc独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、-nh2、-nhc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；
[0046]
或者相同原子或相邻原子上的两个r基团可以一起形成c
3-7
环烷基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；
[0047]
所述的卤素为f，cl，或br。
[0048]
在某些优选的实施方案中，公开了式(iii)，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：
[0049][0050]
其中：
[0051]
r1独立地选自氢或卤素；优选地，r1为氢；
[0052]
ra独立地选自氢或羟基；优选地，ra为羟基；
[0053]
r3选自任选地被一个、两个或三个r取代的以下基团：
[0054][0055]
rb独立地选自氢、乙酰基或c
1-3
烷基；
[0056]
r独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、-nh2、-nhc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；优选地，r独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、-nh2、-nhc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基。
[0057]
在某些更优选的实施方案中，本发明的(杂)芳基酰胺类化合物是如下表1中的任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂合物：
[0058]
表1为本发明的部分化合物：
[0059]
[0060]
[0061]
[0062]
[0063]
[0064]
[0065]
[0066]
[0067]
[0068]
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075]
[0076][0077]
在又一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。
[0078]
在又一方面，本发明提供了如式(iii)所述的化合物及其中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0079][0080]
(1)制备中间体(v)
[0081]
将5-溴-6-氯烟酸(iv)溶解于无水dmf中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)和n，n-二异丙基乙胺(dipea)，室温搅拌反应1小时，再加入相应取代的苯胺，室温搅拌反应得到中间体(v)；
[0082]
(2)制备中间体(vi)
[0083]
将中间体(v)溶解于无水dmso中，加入dipea和相应取代的吡咯烷，加热反应得到中间体(vi)；
[0084]
(3)制备目标产物(iii)
[0085]
buchwald偶联反应，具体步骤为，将中间体(vi)溶解于无水甲苯中，加入t-buxphos和t-buona(或xantphos和cs2co3)以及钯催化剂，再加入各种取代的芳香胺，在惰性气体保护条件下加热得到目标产物(iii)。
[0086]
在又一方面，本发明提供了如式(iii)所述的化合物及其中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0087][0088]
(1)制备中间体(viii)
[0089]
将6-氯-5-硝基烟酸(vii)溶解于无水dcm中，加入二氯亚砜(socl2)，加热搅拌反应4小时，真空干燥，加入无水dcm溶解，再加入相应取代的苯胺，室温搅拌反应得到中间体(viii)；
[0090]
(2)制备中间体(ix)
[0091]
将中间体(viii)溶解于无水dmso中，加入dipea和相应取代的吡咯烷，加热反应得到中间体(ix)；
[0092]
(3)制备中间体(x)
[0093]
将中间体(ix)溶解于无水meoh中,加入钯碳(pd/c)，在h2条件下加热反应得到中间体(x)；
[0094]
(4)制备目标产物(iii)
[0095]
buchwald偶联反应，具体步骤为，将中间体(x)溶解于无水甲苯中，加入xantphos和cs2co3以及钯催化剂，再加入各种取代的芳香胺，在惰性气体保护条件下加热得到目标产物(iii)；
[0096]
或还原胺化反应，具体步骤为，将中间体(x)溶解于无水甲醇中，加入各种取代的环烷基酮，加热搅拌反应2小时，再加入氰基硼氢化钠(nabh3cn)，加热反应得到目标产物(iii)。
[0097]
本发明还提供了含有本发明化合物，和其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。
[0098]
本发明还提供了含有本发明化合物在制备用于治疗和/或预防bcr-abl导致的疾病的药物中的用途。
[0099]
本发明提供了含有本发明化合物或本发明组合物，其在制备用于治疗和/或预防bcr-abl导致的疾病的药物中的用途。
[0100]
在具体实施方案中，所述疾病可选自：实体瘤、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓
细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病。
[0101]
在具体实施方案中，所述bcr-abl导致的疾病是慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、急性粒细胞白血病、甲状腺、转移的浸润性癌或其组合。
[0102]
本发明化合物可用于治疗和/或预防与野生型abl的异常激活的激酶活性相关的疾病或障碍，所述疾病或障碍包括非恶性疾病或障碍、诸如cns疾病、特别是神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病)、运动神经元病(肌萎缩侧索硬化)、肌营养不良、自身免疫疾病和炎症性疾病(糖尿病和肺纤维化)、病毒感染、阮病毒病。
[0103]
在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。
[0104]
由随后的具体实施方案、实施例，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
[0105]
定义
[0106]
化学定义
[0107]
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
[0108]
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“c
1-6
烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c
1-6
、c
1-5
、c
1-4
、c
1-3
、c
1-2
、c
2-6
、c
2-5
、c
2-4
、c
2-3
、c
3-6
、c
3-5
、c
3-4
、c
4-6
、c
4-5
和c
5-6
烷基。
[0109]
应该理解，当本文描述时，任何下面所定义的部分可以被许多取代基取代，而且相应的定义在下面列出的它们的范围内，包括这种取代部分。除非另作说明，否则，术语“取代”如下面所定义。
[0110]“c
1-6
烷基”是指具有l至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，c
1-4
烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。除非另作说明，否则，烷基的每个独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)；例如，1至5个取代基、l至3个取代基或l个取代基。在一些实施方案中，烷基是未取代的c
1-6
烷基(例如，-ch3)。在一些实施方案中，烷基是取代的c
1-6
烷基。
[0111]“c
1-6
烷氧基”是指基团-or，其中，r为取代或未取代的c
1-6
烷基。在一些实施方案中，c
1-4
烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基。
[0112]“卤代”或“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。在一些实施方案中，卤素基团是f、cl或br。在一些实施方案中，卤素基团是cl。在一些实施方案中，卤素基团是f。在一些实施方案中，卤素基团是br。
[0113]
因此，“c
1-6
卤代烷基”是指上述“c
1-6
烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。
[0114]
在一些实施方案中，c
1-4
卤代烷基是特别优选的，更优选c
1-2
卤代烷基。实例性的所述卤代烷基包括但不限于：-cf3、-ch2f、-chf2、-cclf2、-chfch2f、-ch2chf2、-cf2cf3、-cf2cclf2、-cf2ch3、-ccl3、-ch2cl、-chcl2、2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基，等等。
[0115]“c
3-7
环烷基”是指具有3至7个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，c
3-6
环烷基是特别优选的，更优选c
5-6
环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环已二烯基(c6)、环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)，等等。除非另作说明，否则环烷基的每个独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基是未取代的c
3-7
环烷基。在一些实施方案中，碳环基是取代的c
3-7
环烷基。
[0116]“c
3-7
杂环烷基”或是指具有环碳原子和l至4个环杂原子的3至7元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氮、硫，硼，磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环烷基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，c
3-6
杂环烷基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；更优选c
5-6
杂环烷基，其为具有环碳原子和l至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。除非另作说明，否则，杂环烷基的每个独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环烷基”)。在一些实施方案中，杂环烷基是未取代的c
3-7
杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是取代的c
3-7
杂环烷基。杂环烷基还包括其中上述杂环烷基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环烷基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环烷基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环烷基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环烷基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环烷基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环烷基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环烷基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环烷基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环烷基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环烷基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环烷基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与c6芳基环稠合的5元杂环烷基(在本文中也称作5，6-双环杂环烷基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与c6芳基环稠合的6元杂环烷基(本文还指的是6,6-双环杂环烷基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
[0117]“c
6-10
芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如,具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c
10
芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多
个环烷基或杂环烷基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。除非另作说明，否则，芳基的每个独立地任选被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，芳基是未取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，芳基是取代的c
6-10
芳基。
[0118]“c
5-10
杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫.。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环烷基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，c
5-6
杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和l-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。除非另作说明，否则，杂芳基的每个独立地任选被取代的，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是取代的5-10元杂芳基。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5，6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
[0119]“氰基”表示基团-cn。
[0120]“硝基”表示基团-no2。
[0121]
其它定义
[0122]
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，berge等人在j.pharmaceutical sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。
[0123]
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，如灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
[0124]“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
[0125]
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”),还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
[0126]
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。
[0127]
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效能的数量。
[0128]
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量“可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。
[0129]“bcr-abl1”是指由裂点簇区(bcr)基因的n-端外显子和abelson(abl1)基因的主要的c-端部分(外显子2-11)形成的融合蛋白。最常见的融合转录物编码210-kda蛋白质(p 210bcr-abl1)，较罕见的转录物编码190-kda蛋白质(pl190bcr-abl1)和230-kda蛋白质(p230 bcr-abl1)。这些蛋白的abl1序列包含在野生型蛋白质中严格调节、但在bcr-abl1融合蛋白中组成性激活的abl1酪氨酸激酶域。该失调的酪氨酸激酶与多种导致细胞转化和增殖失调的细胞细胞信号传导通路相互作用。
[0130]“bcr-abl1突变体”是指bcr-abl1中的众多单一位点突变，包括：glu255
→
lys、glu255
→
val、thr315
→
ile、met244
→
val、phe317
→
leu、leu248
→
val、met343
→
thr、gly250
→
ala、met351
→
thr、gly250
→
ala、met351
→
thr、gly250
→
glu、glu355
→
gly、gln252
→
his、phe358
→
ala、gln252
→
arg、phe359
→
val、tyr253
→
his、val379
→
ile、tyr253
→
phe、phe382
→
leu、glu255
→
lys、leu387
→
met、glu255
→
val、his396
→
pro、phe311
→
ile、his396
→
arg、phe311
→
leu、ser417
→
tyr、thr315
→
ile、glu459
→
lys和phe486
→
ser。
[0131]“c-abl”是指非-突变的野生型abl1的全长基因产物。
[0132]
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(hplc)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
[0133]
本领域技术人员将理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
[0134]
药理和功效
[0135]
本发明化合物尤其对依赖于bcr-abll的活性的疾病或障碍显示治疗功效。特别地，本发明化合物抑制bcr-abll的atp结合位点(包括野生型bcr-abll和/或其突变(包括t315i突变))。
[0136]
癌细胞肿瘤侵袭和转移期间利用侵袭伪足(invapodia)降解细胞外基质。abl激酶活性是src-诱导的侵袭伪足形成所需要的，其调节侵袭伪足装配的不同阶段和功能。因此，作为abl抑制剂的本发明化合物具有用作治疗转移的浸润性癌的治疗法的潜力。
[0137]
c-abl激酶的抑制剂可以用于治疗脑癌：包括为最常见和最具侵袭性的恶性原发性脑肿瘤的成胶质细胞瘤，其中在一个亚类的患者中可通过免疫组化技术检测到c-abl的表达。因此，具有高脑暴露的新的c-abl抑制剂代表了对成胶质细胞瘤和其他脑癌的固体治疗方法。
[0138]
本发明化合物可以用于治疗病毒。例如，病毒感染可以由abl1激酶活性介导，如在痘病毒类和埃博拉病毒的情况中。已显示伊马替尼和尼洛替尼在体外停止埃博拉病毒颗粒从受感染细胞的释放。因此能够预期抑制c-abl激酶的本发明化合物可以用于降低病原体的复制能力。
[0139]
帕金森病是第二普遍的慢性神经变性疾病，其具有最常见的由e3泛素蛋白连接酶(帕金蛋白(parkin))上的突变引起的家族性常染色体隐性形式。最新研究显示在散发性帕金森病患者的纹状体中发现激活的c-abl。同时，帕金蛋白是酪氨酸-磷酸化的，引起其泛素蛋白连接酶和细胞保护活性的损失，如帕金蛋白底物的累积所示。
[0140]
本发明化合物或组合物还用于治疗由bcr-abl激酶介导的下述疾病、障碍或病症：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾九上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
[0141]
药物组合物、制剂和试剂盒
[0142]
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。
[0143]
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化含物的药理学
活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
[0144]
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
[0145]
下列制剂实施例说明可根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而，本发明不限于下列药物组合物。
[0146]
示例性的制剂1-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1：2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为0.3-30mg片剂(每个片剂含有0.1-10mg活性化合物)。
[0147]
示例性的制剂2-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1：2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为30-90mg片剂(每个片剂含有10-30mg活性化合物)。
[0148]
示例性的制剂3-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1：2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为90-150mg片剂(每个片剂含有30-50mg活性化合物)。
[0149]
示例性的制剂4-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1：2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为150-240mg片剂(每个片剂含有50-80mg活性化合物)。
[0150]
示例性的制剂5-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1：2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为240-270mg片剂(每个片剂含有80-90mg活性化合物)。
[0151]
示例性的制剂6-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1：2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为270-450mg片剂(每个片剂含有90-150mg活性化合物)。
[0152]
示例性的制剂7-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1：2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为450-900mg片剂(每个片剂含有150-300mg活性化合物)。
[0153]
示例性的制剂8-胶囊剂：可以将干粉形式的本发明化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将该混含物填充到250mg胶囊中(每个胶囊含有125mg活性化合物)。
[0154]
示例性的制剂9-液体：可以将本发明化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，且可将得到的混合物共混，通过no.10筛目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维
素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后，可以加入充足的水，得到5ml的总体积。
[0155]
示例性的制剂10-注射剂：可以将本发明化合物溶解或悬浮在缓冲无菌盐水可注射的水性介质中，达到约5mg/ml的浓度。
[0156]
给药
[0157]
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
[0158]
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
[0159]
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
[0160]
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
[0161]
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度捉高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过iv静脉滴注)能够更加速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过iv静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
[0162]
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
[0163]
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
[0164]
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
[0165]
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范国。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
[0166]
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖；崩解剂，例如，褐藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
[0167]
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
[0168]
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
[0169]
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
[0170]
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于remington’s pharmaceutical sciences，17th edition，1985，mack publishing company，easton，pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
[0171]
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在remington's pharmaceutical sciences中找到。
[0172]
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1，4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作captisol。参见，例如，u.s.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
[0173]
治疗
[0174]
本发明化合物还用于治疗由bcr-abl激酶介导的下述疾病、障碍或病症：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿
病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘸、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
[0175]
本发明因此提供了用于在治疗中、特别是在治疗由不适当的bcr-abl活性介导的疾病和病况中使用的本发明化合物。
[0176]
在本文中提及的不适当的bcr-abl活性是在特定哺乳动物对象中偏离预期的正常bcr-abl活性的任何bcr-abl活性。不适当的bcr-abl活性可以呈例如以下形式：活性异常增加，或者bcr-abl活性的时机和或控制的畸变。这种不适当的活性则可以由例如导致不适当或失控的活化的蛋白激酶的过表达或突变所导致。
[0177]
在另一个实施方案中，本发明涉及为了预防和/或治疗与失调的或不适当的bcr-abl活性有关的病症而调节、调控或抑制bcr-abl的方法。
[0178]
在另一个实施方案中，所述由bcr-abl活性介导的病症是呼吸系统疾病。在另一个实施方案中，所述病症是增殖性病症。在又一个实施方案中，所述病症是癌症。在另一个实施方案中，所述病症是白血病。
[0179]
另一个实施方案中，本发明化合物还可以用于治疗神经变性。虽然在健康的成人脑中天然c-abl酪氨酸激酶保持相对静止，但其在cns疾病患者的脑中可以被激活，所述cns疾病包括神经变性疾病、诸如阿尔茨海默病(ad)、帕金森疡(ad)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)(ftd)、皮克病、c型尼曼-皮克病(npc)和其他退化性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病和老化。
[0180]
本发明化合物的有效量通常在平均日剂量为0.01mg至50mg化合物/千克患者体重，优选0.1mg至25mg化合物/千克患者体重，以单次或多次给药。通常，本发明化合物可向该有此治疗需要的患者以每位患者约l mg至约3500mg的日剂量范围给药，优选10mg至1000mg。例如，每位患者的日剂量可为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900或1000mg。可每天、每周(或间隔数天)或以间歇时间表，给药一次或多次。例如，可在每周的基础上(例如每周一)，每天给予所述化合物一次或多次，不定地或持续几周，例如4-10周。或者，可每天给药持续几天(例如2-10天)，然后几天(例如1-30天)不给药所述化合物，不定地重复该循环或重复给定的次数，例如4-10个循环。例如，本发明化合物可每天给药持续5天，然后间断9天，然后再每天给药持续5天，然后间断9天，以此类推，不定地重复该循环或共重复4-10次。
具体实施方式
[0181]
提供以下实施例以便为领域技术人员提供如何实施、制备和评估本文请求保护的方法和化合物的完整公开和说明，旨在仅仅示例本发明而非限制本发明的范围。
[0182]
合成方法
[0183]
本发明化合物可按照本领域常规方法，并使用合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备。
[0184]
下面更具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
[0185]
通常，在制备中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，优选0.5-24小时。
[0186]
实施例1制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酰胺(化合物1)
[0187][0188]
步骤1：5-溴-6-氯-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(化合物1b)的合成。
[0189]
向反应瓶中加入5-溴-6-氯烟酸(1a，25.0g，106.4mmol)，4-(氯二氟甲氧基)苯胺(20.0g，103.6mmol)，用300ml无水dmf溶解，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu，46.5g，122.3mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea，26.3g，203.4mmol)，室温搅拌反应18小时，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物20.1g，收率：46.1％。
[0190]
步骤2：(r)-5-溴-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物1c)的合成。
[0191]
向反应瓶中加入化合物1b(19.0g，46.3mmol)和(r)-3羟基吡咯烷(4.84g，55.5mmol)，加入150ml无水dmso，加入dipea(11.98g，92.6mmol)，加热至100℃搅拌反应2小时，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物17.1g，收率：80.0％。
[0192]
步骤3：(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)烟酰胺(化合物1)的合成。
[0193]
向反应瓶中加入化合物1c(230.0mg，0.5mmol)，4-甲氧基苯胺(123.0mg，
1.0mmol)，pd2(dba)3(45.8mg，0.05mmol)，t-buxphos(31.8mg，0.075mmol)和t-buona(96mg，1.0mmol)，加入3ml无水甲苯溶解，在n2保护下加热至100℃搅拌反应12小时，tlc检测原料反应完毕，真空干燥，再加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化，真空干燥，再经过反相柱层析纯化，真空干燥得产物45.3mg，收率：18.0％。lc-ms(esi):m/z＝505.12[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.56(d,j＝2.2hz,1h),7.86(d,j＝2.3hz,1h),7.84(d,j＝2.3hz,1h),7.82(d,j＝2.2hz,1h),7.34(t,j＝1.1hz,1h),7.31(d,j＝1.1hz,1h),7.17(s,1h),6.83-6.76(m,2h),6.66-6.59(m,2h),4.87(d,j＝3.3hz,1h),4.26(s,1h),3.73-3.52(m,3h),3.67(s,3h),3.42(d,j＝11.6hz,1h),1.83(ddd,j＝19.8,10.2,5.8hz,2h)。
[0194]
实施例2制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氟苯基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物2)
[0195][0196]
参照实施例1的方法，将4-甲氧基苯胺替换成2-氟苯胺，制得化合物2：lc-ms(esi):m/z＝493.17[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.67(d,j＝2.2hz,1h),7.88(d,j＝2.0hz,2h),7.85(d,j＝2.2hz,1h),7.48(d,j＝1.9hz,1h),7.34(t,j＝1.1hz,1h),7.32(q,j＝1.2hz,1h),7.14(ddd,j＝12.1,8.1,1.4hz,1h),7.01-6.91(m,1h),6.74-6.64(m,1h),6.39(ddd,j＝9.4,8.0,1.6hz,1h),4.89(d,j＝3.3hz,1h),4.25(s,1h),3.75-3.59(m,3h),3.46(d,j＝11.6hz,1h),1.90-1.69(m,2h)。
[0197]
实施例3制备(r)-5-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物3)
[0198][0199]
参照实施例1的方法，将4-甲氧基苯胺替换成3-氯-4-氟苯胺，制得化合物3：lc-ms(esi):m/z＝527.06[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.66(d,j＝2.2hz,1h),7.91(d,j＝2.3hz,1h),7.87(d,j＝2.2hz,1h),7.85(d,j＝2.2hz,1h),7.76(s,1h),7.35(d,j＝1.2hz,1h),7.32(q,j＝1.2hz,1h),7.20(t,j＝9.1hz,1h),6.64(dd,j＝6.3,2.8hz,1h),6.52(ddd,j＝9.0,3.9,2.8hz,1h),4.90(d,j＝3.3hz,1h),4.27(s,1h),3.78-3.52(m,3h),3.41(d,j＝11.8hz,1h),1.94-1.70(m,2h)。
[0200]
实施例4制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)烟酰胺(化合物4)
[0201][0202]
参照实施例1的方法，将4-甲氧基苯胺替换成3,4,5-三甲氧基苯胺，制得化合物4：lc-ms(esi):m/z＝565.13[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.60(d,j＝2.2hz,1h),7.92(d,j＝2.3hz,1h),7.87(d,j＝2.2hz,1h),7.85(d,j＝2.2hz,1h),7.40(s,1h),7.34(d,j＝1.2hz,1h),7.33-7.30(m,1h),5.93(s,2h),4.89(d,j＝3.3hz,1h),4.28(s,1h),3.73-3.52(m,3h),3.65(s,6h),3.56(s,3h),3.48-3.38(m,1h),1.97-1.71(m,2h)。
[0203]
实施例5制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-氰基苯基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物5)
[0204][0205]
参照实施例1的方法，将4-甲氧基苯胺替换成4-氨基苯甲腈，制得化合物5：lc-ms(esi):m/z＝500.17[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.71(d,j＝2.3hz,1h),8.48(s,1h),7.97(d,j＝2.2hz,1h),7.91-7.82(m,2h),7.62-7.52(m,2h),7.34(dt,j＝9.0,1.1hz,2h),6.69-6.59(m,2h),4.91(d,j＝3.3hz,1h),4.27(s,1h),3.73-3.52(m,3h),3.40(d,j＝11.7hz,1h),1.93-1.71(m,2h)。
[0206]
实施例6制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-氟苯基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物6)
[0207][0208]
参照实施例1的方法，将4-甲氧基苯胺替换成4-氟苯胺，制得化合物6：lc-ms(esi):m/z＝493.18[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.62(d,j＝2.2hz,1h),7.88(q,j＝2.2hz,2h),7.84(d,j＝2.2hz,1h),7.50(s,1h),7.33(dt,j＝9.0,1.1hz,2h),7.00(t,j＝8.9hz,2h),6.66-6.55(m,2h),4.88(d,j＝3.3hz,1h),4.26(s,1h),3.66(m,3h),3.42(d,j＝11.7hz,1h),1.93-1.70(m,2h)。
[0209]
实施例7制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(对甲苯氨基)烟酰胺(化合物7)
[0210][0211]
参照实施例1的方法，将4-甲氧基苯胺替换成对甲苯胺，制得化合物7：lc-ms(esi):m/z＝489.14[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.60(d,j＝2.2hz,1h),7.87(d,j＝2.0hz,2h),7.84(d,j＝2.2hz,1h),7.34(s,2h),7.31(t,j＝1.1hz,1h),6.96(d,j＝8.2hz,2h),6.58-6.49(m,2h),4.87(d,j＝3.3hz,1h),4.25(s,1h),3.77-3.56(m,3h),3.42(d,j＝11.7hz,1h),1.93-1.70(m,2h)。
[0212]
实施例8制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(间甲苯基氨基)烟酰胺(化合物8)
[0213][0214]
参照实施例1的方法，将4-甲氧基苯胺替换成间甲苯胺，制得化合物8：lc-ms(esi):m/z＝489.10[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.62(d,j＝2.2hz,1h),7.90(d,j＝2.3hz,1h),7.87(d,j＝2.2hz,1h),7.85(d,j＝2.2hz,1h),7.43(s,1h),7.34(d,j＝1.2hz,1h),7.31(t,j＝1.0hz,1h),7.02(t,j＝7.7hz,1h),6.51-6.46(m,1h),6.43(s,1h),6.38(d,j＝8.0hz,1h),4.88(d,j＝3.3hz,1h),4.26(s,1h),3.77-3.54(m,3h),3.43(d,j＝11.6hz,1h),2.19(s,3h),1.94-1.70(m,2h)。
[0215]
实施例9制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吡啶-4-基氨基)烟酰胺(化合物9)
[0216][0217]
向反应瓶中加入化合物1c(230.0mg，0.5mmol)，吡啶-4-胺(94.0mg，1.0mmol)，pd2(dba)3(45.8mg，0.05mmol)，xantphos(43.4mg，0.075mmol)和cs2co3(325.0mg，1.0mmol)，加入3ml无水甲苯溶解，在n2保护下加热至100℃搅拌反应12小时，tlc检测原料反应完毕，真空干燥，再加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化，真空干燥，再经过反相柱层析纯化，真空干燥得产物52.3mg，收率：22.0％。lc-ms(esi):m/z＝476.17[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),10.40(s,1h),8.61(s,1h),8.41-8.35(m,2h),7.81(d,j＝2.2hz,1h),7.78(d,j＝2.2hz,1h),7.35(d,j＝1.3hz,2h),7.34-7.31(m,2h),6.42(s,1h),5.06(d,j＝3.4hz,1h),4.42(s,1h),3.66-3.48(m,3h),3.42(m,1h),2.12-1.86(m,2h)。
[0218]
实施例10制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺(化合物10)
[0219][0220]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成吡啶-3-胺，制得化合物10：lc-ms(esi):m/z＝476.13[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.16(s,1h),8.66(d,j＝2.2hz,1h),8.02(d,j＝2.8hz,1h),7.94(d,j＝2.2hz,1h),7.90(dd,j＝4.6,1.4hz,1h),7.87(d,j＝2.2hz,1h),7.85(d,j＝2.2hz,1h),7.81(s,1h),7.37-7.33(m,1h),7.32(d,j＝1.2hz,1h),7.15(dd,j＝8.3,4.6hz,1h),6.86(ddd,j＝8.3,2.9,1.4hz,1h),4.89(d,j＝3.3hz,1h),4.27(s,1h),3.77-3.54(m,3h),3.41(d,j＝11.6hz,1h),1.93-1.71(m,2h)。
[0221]
实施例11制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吡啶-2-基氨基)烟酰胺(化合物11)
[0222][0223]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成吡啶-2-胺，制得化合物11：lc-ms(esi):m/z＝476.15[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.64(d,j＝2.3hz,1h),8.27(s,1h),8.02(ddd,j＝5.0,2.0,0.8hz,1h),7.98(d,j＝2.2hz,1h),7.88(d,j＝2.2hz,1h),7.86(d,j＝2.2hz,1h),7.50(ddd,j＝8.8,7.2,2.0hz,1h),7.34(d,j＝1.2hz,1h),7.32(q,j＝1.3hz,1h),6.63(ddd,j＝7.1,5.0,0.9hz,1h),6.50(dt,j＝8.3,0.9hz,1h),4.89(d,j＝3.3hz,1h),4.26(s,1h),3.75-3.55(m,3h),3.48
–
3.37(m,1h),1.95-1.69(m,2h)。
[0224]
实施例12制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基)烟酰胺(化合物12)
[0225][0226]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成2-甲氧基嘧啶-5-胺，制得化合物12：lc-ms(esi):m/z＝507.11[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.16(s,1h),8.60(d,j＝2.2hz,1h),8.04(s,2h),7.89-7.85(m,2h),7.84(d,j＝2.2hz,1h),7.58(s,1h),7.35(d,j＝1.2hz,1h),7.32(s,1h),4.89(d,j＝3.3hz,1h),4.28(s,1h),3.83(s,3h),3.75-3.53(m,3h),3.38(d,j＝12.4hz,1h),1.96-1.70(m,2h)。
[0227]
实施例13制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物13)
[0228][0229]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成2-甲基吡啶-3-胺，制得化合物13：lc-ms(esi):m/z＝490.12[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.68(d,j＝2.2hz,1h),7.87(d,j＝2.1hz,2h),7.85(d,j＝2.3hz,1h),7.82(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),7.34(q,j＝1.1hz,1h),7.32(q,j＝1.3hz,1h),7.16(s,1h),6.99(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),6.47(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),4.87(d,j＝3.3hz,1h),4.23(d,j＝4.9hz,1h),3.73-3.52(m,3h),3.47-3.37(m,1h),2.51(p,j＝1.9hz,3h),1.90-1.63(m,2h)。
[0230]
实施例14制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物14)
[0231][0232]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成6-甲氧基吡啶-3-胺，制得化合物14：lc-ms(esi):m/z＝506.14[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),8.57(d,j＝2.2hz,1h),7.86(s,1h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),7.81(d,j＝2.2hz,1h),7.57(d,j＝2.8hz,1h),7.33(d,j＝8.8hz,3h),7.11(dd,j＝8.8,2.9hz,1h),6.70(d,j＝8.8hz,1h),4.90(d,j＝3.3hz,1h),4.27(s,1h),3.76(s,3h),3.66(m,3h),3.42(s,1h),1.94-1.74(m,2h)。
[0233]
实施例15制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-氰基吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物15)
[0234][0235]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成3-氨基异烟腈，制得化合物15：lc-ms(esi):m/z＝501.15[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),8.74(d,j＝2.2hz,1h),8.60(s,1h),8.05-7.98(m,2h),7.94(d,j＝0.7hz,1h),7.90-7.82(m,2h),7.56(dd,j＝5.0,0.7hz,1h),7.34(dq,j＝7.9,1.1hz,2h),4.94(d,j＝3.3hz,1h),4.28(s,1h),3.71-3.56(m,3h),3.49-3.40(m,1h),1.93-1.75(m,2h)。
[0236]
实施例16制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((5-氟吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物16)
[0237][0238]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成5-氟吡啶-3-胺，制得化合物16：lc-ms(esi):m/z＝494.12[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.16(s,1h),8.68(d,j＝2.2hz,1h),8.19(d,j＝1.4hz,1h),7.97(d,j＝2.2hz,1h),7.92-7.81(m,4h),7.34(d,j＝8.7hz,2h),6.65(dt,j＝11.6,2.4hz,1h),4.92(d,j＝3.2hz,1h),4.28(s,1h),3.74-3.55(m,3h),3.42(s,1h),1.92-1.73(m,2h)。
[0239]
实施例17制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物17)
[0240][0241]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成6-甲基吡啶-3-胺，制得化合物17：lc-ms(esi):m/z＝490.17[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.16(s,1h),8.63(d,j＝2.2hz,1h),7.97-7.80(m,4h),7.61(s,1h),7.33(dt,j＝8.9,1.0hz,2h),7.02(d,j＝8.4hz,1h),6.82(dd,j＝8.3,2.9hz,1h),4.89(d,j＝3.3hz,1h),4.26(s,1h),3.76-3.52(m,3h),3.40(m,1h),2.33(s,3h),1.92-1.70(m,2h)。
[0242]
实施例18制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物18)
[0243][0244]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，制得化合物18：lc-ms(esi):m/z＝544.16[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.16(s,1h),8.71(d,j＝2.2hz,1h),8.52(s,1h),8.13(d,j＝2.7hz,1h),8.00(d,j＝2.2hz,1h),7.90-7.79(m,2h),7.62(d,j＝8.7hz,1h),7.34(d,j＝8.8hz,2h),6.93(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),4.93(d,j＝3.3hz,1h),4.28(s,1h),3.73-3.55(m,3h),3.41(s,1h),1.92-1.71(m,2h)。
[0245]
实施例19制备(r)-5-((1h-吡唑-5-基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物19)
[0246][0247]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成1h-吡唑-5-胺，制得化合物19：lc-ms(esi):m/z＝465.18[m+h]
+
。
[0248]
实施例20制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((3-羟基-1h-吡唑-5-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物20)
[0249][0250]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成5-氨基-1h-吡唑-3-醇，制得化合物20：lc-ms(esi):m/z＝481.11[m+h]
+
。
[0251]
实施例21制备(r)-5-((4-溴-1h-吡唑-5-基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物21)
[0252][0253]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成4-溴-1h-吡唑-5-胺，制得化合物21：lc-ms(esi):m/z＝543.03[m+h]
+
。
[0254]
实施例22制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)烟酰胺(化合物22)
[0255][0256]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成1-甲基-1h-吡唑-5-胺，制得化合物22：lc-ms(esi):m/z＝479.11[m+h]
+
。
[0257]
实施例23制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(异噻唑-5-基氨基)烟酰胺(化合物23)
[0258][0259]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成异噻唑-5-胺，制得化合物23：lc-ms(esi):m/z＝482.02[m+h]
+
。
[0260]
实施例24制备(r)-2-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(化合物24)
甲基-1h-咪唑-5-基)氨基)烟酰胺(化合物28)
[0273][0274]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成1-甲基-1h-咪唑-5-胺，制得化合物28：lc-ms(esi):m/z＝478.18[m+h]
+
。
[0275]
实施例29制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(恶唑-5-基氨基)烟酰胺(化合物29)
[0276][0277]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成恶唑-5-胺，制得化合物29：lc-ms(esi):m/z＝466.14[m+h]
+
。
[0278]
实施例30制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(异噻唑-3-基氨基)烟酰胺(化合物30)
[0279][0280]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成异噻唑-3-胺，制得化合物30：lc-ms(esi):m/z＝482.03[m+h]
+
。
[0281]
实施例31制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(异噻唑-4-基氨基)烟酰胺(化合物31)
[0282][0283]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成异噻唑-4-胺，制得化合物31：lc-ms(esi):m/z＝482.04[m+h]
+
。
[0284]
实施例32制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(噻唑-2-基氨基)烟酰胺(化合物32)
[0285][0286]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成噻唑-2-胺，制得化合物32：lc-ms(esi):m/z＝482.05[m+h]
+
。
[0287]
实施例33制备(r)-5-((1h-四唑-5-基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物33)
[0288][0289]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成1h-四唑-5-胺，制得化合物33：lc-ms(esi):m/z＝467.11[m+h]
+
。
[0290]
实施例34制备(r)-5-((1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物34)
[0291][0292]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成1h-1,2,3-三唑-5-胺，制得化合物34：lc-ms(esi):m/z＝466.12[m+h]
+
。
[0293]
实施例35制备(r)-5-((1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物35)
[0294][0295]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成1,2,4-噻二唑-5-胺，制得化合物35：lc-ms(esi):m/z＝483.01[m+h]
+
。
[0296]
实施例36制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基苯基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物36)
[0297][0298]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成2-氨基苯甲腈，制得化合物36：lc-ms(esi):m/z＝500.11[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.73(d,j＝2.2hz,1h),8.13(s,1h),7.96(d,j＝2.2hz,1h),7.91-7.83(m,2h),7.59(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.40(ddd,j＝8.7,7.3,1.6hz,1h),7.37-7.30(m,2h),6.78(td,j＝7.5,1.0hz,1h),6.37(d,j＝8.4hz,1h),4.93(d,j＝3.3hz,1h),4.27(dt,j＝5.8,2.6hz,1h),3.64(m,3h),3.47(m,1h),1.89-1.72(m,2h)。
[0299]
实施例37制备(r)-5-((4-氯-2-氰基苯基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物37)
[0300][0301]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成2-氨基-5-氯苯甲腈，制得化合物37：lc-ms(esi):m/z＝534.02[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.73(d,j＝2.2hz,1h),8.34(s,1h),7.96(d,j＝2.2hz,1h),7.91-7.83(m,2h),7.74(d,j＝2.5hz,1h),7.44(dd,j＝9.1,2.6hz,1h),7.37-7.27(m,2h),6.37(d,j＝9.1hz,1h),4.93(d,j＝3.3hz,1h),4.28(s,1h),3.62(m,3h),3.49-3.40(m,1h),1.82(m,2h)。
[0302]
实施例38制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基-4-氟苯基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物38)
[0303][0304]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成2-氨基-5-氟苯甲腈，制得化合物38：lc-ms(esi):m/z＝518.12[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.71(d,j＝2.2hz,1h),8.11(s,1h),7.93(d,j＝2.2hz,1h),7.90-7.83(m,2h),7.59(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),7.39-7.29(m,3h),6.39(dd,j＝9.3,4.5hz,1h),4.92(d,j＝3.3hz,1h),4.27(dp,j＝7.5,4.0,3.6hz,1h),3.63(m,3h),3.49-3.43(m,1h),1.90-1.73(m,2h)。
[0305]
实施例39制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基-4-硝基苯基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物39)
[0306][0307]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成2-氨基-5-硝基苯甲腈，制得化合物39：lc-ms(esi):m/z＝545.12[m+h]
+
。
[0308]
实施例40制备(r)-4-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-3-氰基苯甲酸(化合物40)
[0309][0310]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成4-氨基-3-氰基苯甲酸，制得化合物40：lc-ms(esi):m/z＝544.11[m+h]
+
。
[0311]
实施例41制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2,4-二氯-6-氰基苯基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物41)
[0312][0313]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成2-氨基-3,5-二氯苯甲腈，制得化合物41：lc-ms(esi):m/z＝568.01[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.73(d,j＝2.2hz,1h),8.30(d,j＝19.5hz,1h),7.92-7.81(m,4h),7.67(s,1h),7.39-7.28(m,2h),4.95(s,1h),4.30(s,1h),3.92-3.43(m,4h),1.97-1.73(m,2h)。
[0314]
实施例42制备(r)-5-((3-氯-2-氰基苯基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物42)
ms(esi):m/z＝518.14[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.74(d,j＝2.3hz,1h),8.46(d,j＝1.7hz,1h),7.98(d,j＝2.2hz,1h),7.92-7.79(m,2h),7.70(dd,j＝8.7,6.4hz,1h),7.38-7.28(m,2h),6.63(td,j＝8.4,2.5hz,1h),6.07(dd,j＝11.8,2.5hz,1h),4.95(d,j＝3.3hz,1h),4.34-4.24(m,j＝3.0hz,1h),3.64(m,3h),3.52-3.42(m,1h),1.94-1.74(m,2h)。
[0326]
实施例46制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基-6-氯苯基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物46)
[0327][0328]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成2-氨基-3-氯苯甲腈，制得化合物46：lc-ms(esi):m/z＝534.01[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.72(d,j＝2.3hz,1h),8.12(s,1h),7.92-7.82(m,3h),7.72(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.37-7.30(m,2h),6.85(t,j＝7.9hz,1h),4.95(d,j＝3.2hz,1h),4.30(s,1h),3.69(m,4h),1.95-1.75(m,2h)。
[0329]
实施例47制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基-6-氟苯基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物47)
[0330][0331]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成2-氨基-3-氟苯甲腈，制得化合物47：lc-ms(esi):m/z＝518.12[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.70(d,j＝2.2hz,1h),8.27(d,j＝3.0hz,1h),7.92-7.82(m,3h),7.48(ddd,j＝12.1,8.1,1.5hz,1h),7.39-7.29(m,3h),6.82(td,j＝8.0,4.8hz,1h),4.95(d,j＝3.3hz,1h),4.30(s,1h),3.79-3.64(m,3h),3.56-3.45(m,1h),1.95-1.75(m,2h)。
[0332]
实施例48制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((3-氰基吡啶-4-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物48)
[0333][0334]
参照实施例9的方法，将吡啶-4-胺替换成4-氨基烟腈，制得化合物48：lc-ms
(esi):m/z＝501.13[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),9.09(s,1h),8.77(d,j＝2.3hz,1h),8.58(s,1h),8.25(d,j＝6.1hz,1h),8.01(d,j＝2.3hz,1h),7.90-7.83(m,2h),7.39-7.30(m,2h),6.33(d,j＝6.1hz,1h),4.97(d,j＝3.3hz,1h),4.29(s,1h),3.68-3.56(m,3h),3.47-3.41(m,1h),1.93-1.74(m,2h)。
[0335]
实施例49制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((3-氰基吡啶-2-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物49)
[0336][0337]
步骤1：6-氯-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-硝基烟酰胺(化合物49b)的合成。
[0338]
向反应瓶中加入6-氯-5-硝基烟酸(49a，13.1g，65.0mmol)，用200ml无水dcm溶解，加入二氯亚砜(socl2，200ml)，80℃搅拌反应4小时，真空干燥，加入200ml无水dcm溶解，再加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(12.6g，65.0mmol)，室温搅拌反应1小时，真空干燥，得产物18.7g，收率：76.3％。
[0339]
步骤2：(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-硝基烟酰胺(化合物49c)的合成。
[0340]
向反应瓶中加入化合物49b(18.7g，49.6mmol)和(r)-3羟基吡咯烷(5.2g，59.5mmol)，加入150ml无水dmso，加入dipea(12.8g，99.2mmol)，加热至100℃搅拌反应2小时，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物16.9g，收率：79.6％。
[0341]
步骤3：(r)-5-氨基-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物49d)的合成。
[0342]
向反应瓶中加入化合物49c(16.9g，39.5mmol)和钯碳(pd/c,1g)，加入120ml无水meoh溶解，在h2条件下加热至40℃搅拌反应12小时，过滤，取滤液，真空干燥得产物12.9g，收率：82.1％。
[0343]
步骤4：(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((3-氰基吡啶-2-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物49)的合成。
[0344]
向反应瓶中加入化合物49d(199.0mg，0.5mmol)，2-溴烟腈(182.0mg，1.0mmol)，pd2(dba)3(45.8mg，0.05mmol)，xantphos(43.4mg，0.075mmol)和cs2co3(325.0mg，
1.0mmol)，加入3ml无水甲苯溶解，在n2保护下加热至100℃搅拌反应12小时，tlc检测原料反应完毕，真空干燥，再加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化，真空干燥，再经过反相柱层析纯化，真空干燥得产物65.2mg，收率：26.1％。lc-ms(esi):m/z＝501.11[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),8.98(s,1h),8.70(d,j＝2.3hz,1h),8.26(dd,j＝4.9,1.9hz,1h),8.05(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.92(d,j＝2.3hz,1h),7.90-7.85(m,2h),7.33(dd,j＝8.4,5.5hz,2h),6.80(dd,j＝7.7,4.9hz,1h),4.94(d,j＝3.3hz,1h),4.28(s,1h),3.63(m,3h),3.46(m,1h),1.91-1.70(m,2h)。
[0345]
实施例50制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物50)
[0346][0347]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴吡啶甲腈，制得化合物50：lc-ms(esi):m/z＝501.11[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.74(d,j＝2.2hz,1h),8.47(s,1h),8.04(dd,j＝4.3,1.3hz,1h),8.00(d,j＝2.2hz,1h),7.91-7.83(m,2h),7.43(dd,j＝8.7,4.3hz,1h),7.34(dq,j＝7.9,1.0hz,2h),6.84(dd,j＝8.7,1.3hz,1h),4.94(d,j＝3.3hz,1h),4.28(s,1h),3.70-3.56(m,3h),3.49-3.42(m,1h),1.92-1.74(m,2h)。
[0348]
实施例51制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基-5-氟吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物51)
[0349][0350]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-5-氟吡啶甲腈，制得化合物51：lc-ms(esi):m/z＝519.14[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.84-8.74(m,2h),8.06(d,j＝2.4hz,1h),8.01(d,j＝2.2hz,1h),7.92-7.82(m,2h),7.40-7.29(m,2h),6.70(dd,j＝10.9,2.4hz,1h),4.94(d,j＝3.3hz,1h),4.29(s,1h),3.71-3.57(m,3h),3.49-3.40(m,1h),1.93-1.75(m,2h)。
[0351]
实施例52制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物52)
[0352][0353]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-5-甲基吡啶甲腈，制得化合物52：lc-ms(esi):m/z＝515.14[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.74(d,j＝2.3hz,1h),8.35(s,1h),7.98(d,j＝2.3hz,1h),7.91-7.83(m,2h),7.37-7.30(m,3h),6.79(dd,j＝1.8,0.9hz,1h),4.94(d,j＝3.3hz,1h),4.28(m,1h),3.64(m,3h),3.47-3.39(m,1h),2.22(s,3h),1.91-1.72(m,2h)。
[0354]
实施例53制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基-6-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物53)
[0355][0356]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-6-甲基吡啶甲腈，制得化合物53：lc-ms(esi):m/z＝515.11[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.72(d,j＝2.3hz,1h),8.27(s,1h),7.96(d,j＝2.2hz,1h),7.92-7.83(m,2h),7.38-7.29(m,3h),6.79(d,j＝8.8hz,1h),4.93(d,j＝3.3hz,1h),4.27(m,1h),3.63(m,1h),3.43(dt,j＝11.7,1.5hz,1h),2.36(s,3h),1.90-1.71(m,2h)。
[0357]
实施例54制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物54)
[0358][0359]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-4-甲基吡啶甲腈，制得化合物54：lc-ms(esi):m/z＝515.12[m+h]
+
。
[0360]
实施例55制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-氰基-5-氟吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物55)
[0361][0362]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-5-氟异烟腈，制得化合物55：lc-ms(esi):m/z＝519.12[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),9.06(s,1h),8.76(d,j＝2.2hz,1h),8.10-8.01(m,2h),7.93-7.82(m,3h),7.39-7.30(m,2h),4.95(d,j＝3.3hz,1h),4.30(m,1h),3.72-3.59(m,3h),3.46(dt,j＝11.4,1.7hz,1h),1.93-1.73(m,2h)。
[0363]
实施例56制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-氰基-5-氯吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物56)
[0364][0365]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-5-氯异烟腈，制得化合物56：lc-ms(esi):m/z＝535.04[m+h]
+
。
[0366]
实施例57制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-氰基-5-溴吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物57)
[0367][0368]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3,5-二溴异烟腈，制得化合物57：lc-ms(esi):m/z＝579.05[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),8.88(s,1h),8.75(d,j＝2.3hz,1h),8.19(s,1h),8.02(d,j＝2.2hz,1h),7.91-7.83(m,3h),7.39-7.31(m,2h),4.95(d,j＝3.3hz,1h),4.30(s,1h),3.74-3.58(m,3h),3.45(d,j＝11.7hz,1h),1.94-1.74(m,2h)。
[0369]
实施例58制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基-5-氯吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物58)
ms(esi):m/z＝537.12[m+h]
+
。
[0381]
实施例62制备(r)-3-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)异烟酸(化合物62)
[0382][0383]
步骤1：(r)-3-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)吡啶甲酸甲酯(化合物62a)的合成。
[0384]
向反应瓶中加入化合物49d(800.0mg，2.0mmol)，3-溴吡啶甲酸甲酯(880.0mg，4.0mmol)，pd2(dba)3(180.0mg，0.2mmol)，xantphos(184.0mg，0.3mmol)和cs2co3(1300.0mg，4.0mmol)，加入6ml无水甲苯溶解，在n2保护下加热至100℃搅拌反应12小时，tlc检测原料反应完毕，真空干燥，再加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化，真空干燥，再经过反相柱层析纯化，真空干燥得产物621.0mg，收率：58.3％。
[0385]
步骤2：(r)-3-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)异烟酸(化合物62)的合成。
[0386]
向反应瓶中加入化合物62a(600.0mg，1.1mmol)和氢氧化钠(naoh,88.0mg,2.2mmol)，加入2ml无水meoh和2ml水溶解，室温搅拌反应2小时，加入适量乙酸调ph至7，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物251.0mg，收率：44.0％。lc-ms(esi):m/z＝520.11[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),9.42(s,1h),8.64(d,j＝1.4hz,1h),8.40(dd,j＝3.5,1.7hz,1h),7.73-7.39(m,4h),7.48(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.21-7.13(m,2h),4.96(m,1h),4.30(m，1h),3.81-3.59(m,3h),3.43-3.39(m,1h),2.01-1.71(m,2h)。
[0387]
实施例63制备(r)-5-((4-氨基甲酰基吡啶-3-基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物63)
[0388][0389]
向反应瓶中加入化合物62(104mg，0.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu，92mg，0.24mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea，52mg，0.4mmol)，用1ml无水dmf溶解，室温搅拌反应1小时，再加入氨的甲醇溶液(7m，0.5ml)，室温搅拌反应12小时，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物14.1mg，收率：13.6％。lc-ms(esi):m/z＝519.11[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),9.39(s,1h),8.55(d,j＝1.4hz,1h),8.36(dd,j＝3.5,1.8hz,1h),7.72-7.56(m,4h),7.43(d,j＝8.7hz,3h),7.22-7.07(m,2h),4.91(d,j＝3.3hz,1h),4.20(m,1h),3.97-3.69(m,3h),3.41(m,1h),2.03-1.69(m,2h)。
[0390]
实施例64制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-甲酰基吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物64)
[0391][0392]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴异烟醛，制得化合物64：lc-ms(esi):m/z＝504.10[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.55(s,1h),9.57(d,j＝2.8hz,1h),9.49(dd,j＝3.4,1.9hz,1h),8.59(dt,j＝6.3,1.8hz,1h),8.53(d,j＝1.7hz,1h),8.06-8.02(m,1h),7.98-7.92(m,2h),7.37(d,j＝8.7hz,3h),5.10(s,1h),4.51(m,3h),4.01-3.76(m,2h),2.04(m,2h)。
[0393]
实施例65制备(r)-2-氨基-5-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)异烟酸(化合物65)
[0394][0395]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成2-氨基-5-溴异烟酸，制得化合物65：lc-ms(esi):m/z＝535.1[m+h]
+
。
[0396]
实施例66制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((4-硝基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物66)
[0397][0398]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-4-硝基吡啶，制得化合物66：lc-ms(esi):m/z＝521.13[m+h]
+
。
[0399]
实施例67制备(r)-5-((4-乙酰氨基吡啶-3-基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物67)
[0400][0401]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成n-(3-溴吡啶-4-基)乙酰胺，制得化合物67：lc-ms(esi):m/z＝533.16[m+h]
+
。
[0402]
实施例68制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-氟吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物68)
[0403][0404]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-4-氟吡啶，制得化合物68：lc-ms(esi):m/z＝494.15[m+h]
+
。
[0405]
实施例69制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-氯吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物69)
[0406][0407]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-4-氯吡啶，制得化合物69：lc-ms(esi):m/z＝510.04[m+h]
+
。
[0408]
实施例70制备(r)-5-((4-溴吡啶-3-基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物70)
[0409][0410]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3,4-二溴吡啶，制得化合物70：lc-ms(esi):m/z＝554.04[m+h]
+
。
[0411]
实施例71制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((4-羟基吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物71)
[0412][0413]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴吡啶-4-醇，制得化合物71：lc-ms(esi):m/z＝492.15[m+h]
+
。
[0414]
实施例72制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((4-甲氧基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物72)
[0415][0416]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-4-甲氧基吡啶，制得化合物72：lc-ms(esi):m/z＝506.11[m+h]
+
。
[0417]
实施例73制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((4-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物73)
[0418][0419]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-4-甲基吡啶，制得化合物73：lc-ms(esi):m/z＝490.11[m+h]
+
。
[0420]
实施例74制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物74)
[0421][0422]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-4-(三氟甲基)吡啶，制得化合物74：lc-ms(esi):m/z＝544.12[m+h]
+
。
[0423]
实施例75制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((4-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物75)
[0424][0425]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-4-(三氟甲氧基)吡啶，制得化合物75：lc-ms(esi):m/z＝560.13[m+h]
+
。
[0426]
实施例76制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((4-(三氟甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(化合物76)
[0427][0428]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-4-(三氟甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶，制得化合物76：lc-ms(esi):m/z＝628.13[m+h]
+
。
[0429]
实施例77制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((5-氟-4-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物77)
[0430][0431]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-5-氟-4-(三氟甲氧基)吡啶，制得化合物77：lc-ms(esi):m/z＝578.16[m+h]
+
。
[0432]
实施例78制备(r)-3-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氟异烟酸(化合物78)
[0433][0434]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-5-氟异烟酸，制得化合物78：lc-ms(esi):m/z＝538.16[m+h]
+
。
[0435]
实施例79制备(r)-3-氯-5-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)异烟酸(化合物79)
[0436][0437]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3-溴-5-氯异烟酸，制得化合物79：lc-ms(esi):m/z＝554.02[m+h]
+
。
[0438]
实施例80制备(r)-3-溴-5-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)异烟酸(化合物80)
[0439][0440]
参照实施例49的方法，将2-溴烟腈替换成3,5-二溴异烟酸，制得化合物80：lc-ms(esi):m/z＝598.02[m+h]
+
。
[0441]
实施例81制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(环丙基氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物81)
[0442][0443]
向反应瓶中加入化合物49d(200.0mg，0.5mmol)和环丙酮(56.0mg，1mmol)，用3ml无水甲醇溶解，40℃搅拌反应2小时，再加入氰基硼氢化钠(nabh3cn，126.0mg，2mmol)，室温搅拌反应1小时，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥制得化合物81：lc-ms(esi):m/z＝439.17[m+h]
+
。
[0444]
实施例82制备n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基环丙基)氨基)-6-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物82)
[0445][0446]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成2-氰基环丙酮，制得化合物82：lc-ms(esi):m/z＝464.12[m+h]
+
。
[0447]
实施例83制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(环丁基氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物83)
[0448][0449]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成环丁酮，制得化合物83：lc-ms(esi):m/z＝453.14[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.18(d,j＝1.9hz,1h),7.93-7.81(m,2h),7.40-7.27(m,2h),7.08(d,j＝2.0hz,1h),4.90(dd,j＝13.5,5.6hz,2h),4.33(q,j＝3.9hz,1h),3.88(m,1h),3.73(m,2h),3.51-3.43(m,1h),3.33-3.22(m,1h),2.35(m,2h),2.05-1.66(m,6h)。
[0450]
实施例84制备n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基环丁基)氨基)-6-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物84)
[0451][0452]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成2-氰基环丁酮，制得化合物84：lc-ms(esi):m/z＝478.15[m+h]
+
。
[0453]
实施例85制备n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((2-硝基环丁基)氨基)烟酰胺(化合物85)
[0454][0455]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成2-硝基环丁酮，制得化合物85：lc-ms(esi):m/z＝498.17[m+h]
+
。
[0456]
实施例86制备n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氟环丁基)氨基)-6-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物86)
[0457][0458]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成2-氟环丁酮，制得化合物86：lc-ms(esi):m/z＝471.19[m+h]
+
。
[0459]
实施例87制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(环戊基氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物87)
[0460][0461]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成环戊酮，制得化合物87：lc-ms(esi):m/z＝467.11[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.17(d,j＝1.9hz,1h),7.92-7.84(m,2h),7.34(d,j＝8.7hz,2h),7.20(d,j＝1.9hz,1h),4.88(d,j＝3.8hz,1h),4.50(d,j＝5.6hz,1h),4.33(q,j＝3.9hz,1h),3.83-3.60(m,3h),3.47-3.39(m,1h),3.27(dd,j＝11.0,2.5hz,1h),1.95(m,3h),1.81(m,1h),1.70(m,2h),1.56(m,4h)。
[0462]
实施例88制备n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基环戊基)氨基)-6-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物88)
[0463][0464]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成2-氰基环戊酮，制得化合物88：lc-ms(esi):m/z＝492.11[m+h]
+
。
[0465]
实施例89制备5-((2-氯环戊基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物89)
[0466][0467]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成2-氯环戊酮，制得化合物89：lc-ms(esi):m/z＝501.12[m+h]
+
。
[0468]
实施例90制备n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)烟酰胺(化合物90)
[0469][0470]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成3-吡咯烷酮，制得化合物90：lc-ms(esi):m/z＝468.11[m+h]
+
。
[0471]
实施例91制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(环己基氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物91)
[0472][0473]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成环己酮，制得化合物91：lc-ms(esi):m/z＝481.17[m+h]
+
。
[0474]
实施例92制备n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基环己基)氨基)-6-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物92)
[0475][0476]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成2-氰基环己酮，制得化合物92：lc-ms(esi):m/z＝506.13[m+h]
+
。
[0477]
实施例93制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(哌啶-4-基氨基)烟酰胺(化合物93)
[0478][0479][0480]
步骤1：(r)-4-((5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物93a)的合成。
[0481]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，制得化合物93a。
[0482]
步骤2：(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(哌啶-4-基氨基)烟酰胺(化合物93)的合成。
[0483]
向反应瓶中加入化合物93a(1.1g，1.9mmol)和三氟乙酸(tfa,2ml)，加入20ml无水dcm溶解，室温搅拌反应1小时，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物637mg，收率：69.7％。lc-ms(esi):m/z＝482.11[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.91-7.83(m,2h),7.34(d,j＝8.7hz,2h),7.29(d,j＝2.1hz,1h),4.93(s,1h),4.72(d,j＝6.6hz,1h),4.34(tt,j＝5.0,2.9hz,1h),3.78-3.67(m,2h),3.57(m,1h),3.50-3.42(m,2h),3.33-3.21(m,3h),3.06(m,2h),2.00(m,3h),1.83(m,1h),1.76-1.62(m,2h)。
[0484]
实施例94制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氨基)烟酰胺(化合物94)
[0485][0486]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成1-异丙基-4-哌啶酮，制得化合物94：lc-ms(esi):m/z＝524.27[m+h]
+
；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.15(d,j＝1.9hz,1h),7.92-7.80(m,2h),7.41-7.30(m,2h),7.21(d,j＝2.0hz,1h),4.89(d,j＝4.0hz,1h),4.39(d,j＝7.3hz,1h),4.33(d,j＝4.5hz,1h),3.75-3.61(m,2h),3.47-3.39(m,1h),3.30-3.17(m,2h),2.82-2.56(m,3h),2.37-2.15(m,2h),2.04-1.70(m,4h),1.60-1.35(m,2h),0.97(d,j＝6.5hz,6h)。
[0487]
实施例95制备(r)-5-((1-乙酰哌啶-4-基)氨基)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物95)
[0488][0489]
向反应瓶中加入化合物93(240.0mg，0.5mmol),tea(101.0mg，1.0mmol)和乙酸酐(ac2o,51.0mg，0.5mmol)，加入2ml无水dcm溶解，室温搅拌反应2小时，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物130mg，收率：49.7％。lc-ms(esi):m/z＝524.16[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),8.18(d,j＝1.9hz,1h),7.94-7.82(m,2h),7.34(d,j＝8.7hz,2h),7.27(d,j＝2.0hz,1h),4.89(d,j＝3.7hz,1h),4.52(d,j＝7.1hz,1h),4.33(q,j＝4.0hz,1h),4.14(dt,j＝13.5,4.4hz,1h),3.73(m,3h),3.54(m,1h),3.46-3.39(m,1h),3.33-3.17(m,2h),2.93(tt,j＝13.8,3.5hz,1h),2.01(s,3h),1.99-1.76(m,4h),1.58-1.29(m,2h)。
[0490]
实施例96制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(化合物96)
[0491][0492]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成四氢吡喃酮，制得化合物96：lc-ms(esi):m/z＝483.18[m+h]
+
。
[0493]
实施例97制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-((四氢-2h-噻喃-4-基)氨基)烟酰胺(化合物97)
[0494][0495]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成四氢噻喃-4-酮，制得化合物97：lc-ms(esi):m/z＝499.14[m+h]
+
。
[0496]
实施例98制备(r)-n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(环庚基氨基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物98)
[0497][0498]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成环庚酮，制得化合物98：lc-ms(esi):m/z＝495.23[m+h]
+
。
[0499]
实施例99制备n-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-((2-氰基环庚基)氨基)-6-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物99)
[0500][0501]
参照实施例81的方法，将环丙酮替换成2-氰基环庚酮，制得化合物99：lc-ms(esi):m/z＝520.15[m+h]
+
。
[0502]
生物活性测试
[0503]
(一)蛋白激酶活性抑制实验：
[0504]
abl1(t315i)kinase enzyme system激酶检测试剂盒用于测试。
[0505]
以下是一般实验方法：
[0506]
1.配制4
×
kinase buffer和1
×
kinase buffer。
[0507]
2.化合物浓度梯度的配制：将化合物粉末溶解在100％dmso中，配制成浓度为300μm的储存液，按照三倍稀释成8个浓度梯度，分液器转移1μl到384孔板，每个化合物每个浓度两复孔。
[0508]
3.利用4
×
kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
[0509]
4.在化合物和阳性对照孔加入2μl的2.5倍终浓度的激酶溶液，阴性对照孔加入3μl的1
×
kinase buffer。
[0510]
5.反应板震荡混匀后室温孵育10分钟。
[0511]
6.利用4
×
kinase buffer配制2.5倍终浓度的atp和kinase substrate的混合溶液。
[0512]
7.加入2μl的atp和kinase substrate的混合溶液，起始反应。
[0513]
8.震荡混匀后室温孵育60分钟。
[0514]
9.加入5μl adp-glo试剂，震荡混匀，终止反应，并室温孵育60min消耗残余的atp。
[0515]
10.加入10μlkinase detection reagent，震荡混匀，室温孵育40min。
[0516]
11.用酶标仪读取数据，计算抑制率与ic50值。
[0517]
实施例中对激酶活性抑制作用的初筛结果归纳于下表2。
[0518]
表2实施例化合物初筛的激酶活性抑制作用
[0519]
[0520]
[0521][0522]
实施例中对激酶活性抑制作用的ic
50
结果归纳于下表3。
[0523]
表3实施例化合物激酶活性抑制的ic50值
[0524]
[0525][0526]
(二)体外肿瘤细胞增殖(k562，kbm5)抑制活性实验
[0527]
1：以k562，kbm5人慢性髓性白血病细胞系进行实验，在1640+10％fbs(gibco)完全培养基，置于37℃，5％co2,95％湿度中悬浮培养。
[0528]
2：以下是一般实验方法：
[0529]
取对数生长的k562和kbm5细胞，离心后，获得细胞沉淀，加入新鲜培养基重悬，台盘蓝染色计数，将细胞稀释到合适浓度，取50ul细胞分别种于96孔板中，3000个/孔，细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
[0530]
制备待测化合物母液，所有化合物的dmso母液为10mm，保存于-80℃，并分装使用。根据所需工作浓度，用培养基稀释化合物母液至合适浓度，取50ul待测化合物溶液加入细胞孔，且每个待测化合物设置三复孔。
[0531]
将细胞板置于二氧化碳培养箱中继续培养3天。
[0532]
3：终点读板
[0533]
每孔10ul cell counting kit-8试剂，室温孵育2-4小时，酶标仪在450nm处读取吸光值，并计算细胞生长抑制效率。
[0534]
4：数据处理
[0535]
使用graphpad prism 9.0软件分析数据，利用非线性s曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算ic50值。
[0536]
细胞存活率(％)＝(od待测药-od培养液对照)/(od细胞对照-od培养液对照)
×
100％。
[0537]
实施例中对细胞的体外增殖的抑制作用的初筛结果归纳于下表4。
[0538]
表4实施例化合物初筛的细胞毒性作用
[0539]
[0540]
[0541][0542]
实施例中对细胞的体外增殖的抑制作用的ic
50
结果归纳于下表5。
[0543]
表5实施例化合物的ic50值
[0544]
[0545][0546]
实验结果(表2)表明，本发明的化合物具有显著的k562/kbm5抑制活性。其中，化合物15，55和57能显著抑制k562和kbm5的活性，这表明本发明的化合物是明确的k562/kbm5抑制剂。
[0547]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明技术方案而作的举例，并非对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

技术特征：
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：y选自ch或n；r1独立地选自氢、卤素、腈基、羟基，可以为单、双或多取代；r2选自-cf
2-y1；y1选自氢、氯、氟、甲基、二氟甲基或三氟甲基；z选自化学键、o或s(o)
0-2
；或者-z-r2一起表示-sf5；het是吡咯烷基，其中所述吡咯烷基被1个或多个r
a
基团取代；r
a
独立地选自氢、羟基、甲基、卤素、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、氰基或氨基-羰基；l为o、s或nr
b
；r3选自其中x
1-x9独立地选自cr
c
或n，且x6,x7,x8和x9中的一个为母核连接的c原子，x
10
选自o、s或nr
b
，x
11
选自o、s、nr
b
或c(r
c
)2；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3、4、5、6或7；r
b
独立地选自氢、乙酰基、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；r和r
c
独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、-nh2、-nhc
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；或者相同原子或相邻原子上的两个r基团可以一起形成c
3-7
环烷基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；所述的卤素为f，cl，或br。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(ii)：或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：
r1独立地选自氢或卤素；r
a
独立地选自氢或羟基；l为o、s或nr
b
；r3选自其中x
1-x9独立地选自cr
c
或n，且x6,x7,x8和x9中的一个为母核连接的c原子，x
10
选自o、s或nr
b
，x
11
选自o、s、nr
b
或c(r
c
)2；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3、4、5、6或7；r
b
独立地选自氢、乙酰基、c
1-3
烷基或c
1-3
卤代烷基；r和r
c
独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、-nh2、-nhc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；或者相同原子或相邻原子上的两个r基团可以一起形成c
3-7
环烷基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基；所述的卤素为f，cl，或br。3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(iii)：或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：r1独立地选自氢或卤素；r
a
独立地选自氢或羟基；r3选自任选地被一个、两个或三个r取代的以下基团：
r
b
独立地选自氢、乙酰基或c
1-3
烷基；r独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、-nh2、-nhc
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)2、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基、c
3-7
杂环烷基、c
6-10
芳基或c
5-10
杂芳基。4.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，所述化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。5.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，和药学上可接受的赋形剂。6.一种如式(iii)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)制备中间体(v)将5-溴-6-氯烟酸(iv)溶解于无水dmf中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)和n，n-二异丙基乙胺(dipea)，室温搅拌反应1小时，再加入相应取代的苯胺，室温搅拌反应得到中间体(v)；(2)制备中间体(vi)将中间体(v)溶解于无水dmso中，加入dipea和相应取代的吡咯烷，加热反应得到中间
体(vi)；(3)制备目标产物(iii)buchwald偶联反应，具体步骤为，将中间体(vi)溶解于无水甲苯中，加入t-buxphos和t-buona(或xantphos和cs2co3)以及钯催化剂，再加入各种取代的芳香胺，在惰性气体保护条件下加热得到目标产物(iii)。7.一种如式(iii)所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)制备中间体(viii)将6-氯-5-硝基烟酸(vii)溶解于无水dcm中，加入二氯亚砜(socl2)，加热搅拌反应4小时，真空干燥，加入无水dcm溶解，再加入相应取代的苯胺，室温搅拌反应得到中间体(viii)；(2)制备中间体(ix)将中间体(viii)溶解于无水dmso中，加入dipea和相应取代的吡咯烷，加热反应得到中间体(ix)；(3)制备中间体(x)将中间体(ix)溶解于无水meoh中,加入钯碳(pd/c)，在h2条件下加热反应得到中间体(x)；(4)制备目标产物(iii)buchwald偶联反应，具体步骤为，将中间体(x)溶解于无水甲苯中，加入xantphos和cs2co3以及钯催化剂，再加入各种取代的芳香胺，在惰性气体保护条件下加热得到目标产物(iii)；或还原胺化反应，具体步骤为，将中间体(x)溶解于无水甲醇中，加入各种取代的环烷基酮，加热搅拌反应2小时，再加入氰基硼氢化钠(nabh3cn)，加热反应得到目标产物(iii)。8.如权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物或如权利要求5所述的药物组合物在制备用于在受试者中治疗和/或预防bcr-abl导致的疾病的药物中的应用。9.根据权利要求8所述的应用，其中所述bcr-abl导致的疾病为增殖性疾病，其选自：实体瘤、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病。10.根据权利要求8所述的应用，其中所述bcr-abl导致的疾病为转移的浸润性癌、病毒
感染或cns障碍。

技术总结
本发明涉及式I所示的一类能抑制Abelson蛋白(Abl1)、Abelson相关蛋白(Abl2)和相关的嵌合蛋白质、特别是Bcr-Abl1的酪氨酸激酶酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物或其药学上可接受的立体异构体、或其晶型、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及这些化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物，和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明的化合物具有更好的Bcr-Abl激酶抑制活性和药效学性能，可用于在受试者中治疗和/或预防Bcr-Abl导致的疾病。的疾病。


技术研发人员：韩进松 崔文宇 黄慧 刘宇航 缪顺童 李飞
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：2021.11.22
技术公布日：2022/3/7