用于癌症治疗的双重CLKCDK1抑制剂的制作方法

用于癌症治疗的双重clk/cdk1抑制剂
1.本技术是申请日为2017年09月29日，申请号为201780067717.x，发明名称为“用于癌症治疗的双重clk/cdk1抑制剂”的申请的分案申请。
2.相关申请的交叉引用
3.本技术要求2016年9月30日提交的美国临时申请no.62/402,876的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文。
4.序列表引用
5.2017年9月29日提交的序列表为2017年8月2日创建的名称为“37794_0001p1_st25.txt”的文本文件且大小为3,840字节，该序列表根据37c.f.r.
§
1.52(e)(5)据此以引用方式并入。


背景技术：

6.后生动物中前mrna到成熟mrna的加工是细胞发育和正常功能的关键过程。前mrna剪接过程涉及从前mrna去除间插序列，然后连接外显子以形成成熟mrna。该剪接过程由称为剪接体的高度复杂的大分子蛋白质-rna复合物催化和调节。剪接体由五个小核核糖核蛋白(snrnp)(u1、u2、u4、u5和u6)和超过150个相关蛋白组成(kramer,a.(1996)anny.rev.biochem.65:367-409；wahl等人(2009)cell 136:701-18)。前mrna成熟过程包括可变剪接(as)，其是允许从相同的前mrna产生不同形式的成熟mrna的机制。通常，可变剪接模式决定了mrna中编码序列的各部分的包含或排除，从而产生肽序列不同的蛋白质同种型。可变剪接受到许多剪接体反式作用蛋白的调节，这些蛋白继而由前mrna底物上的顺式作用调节位点调节(kramer,a.(1996)anny.rev.biochem.65:367-409)。由于给定基因的前mrna可含有许多不同的外显子和内含子组合，因此通常存在非常大量的可能mrna，这些mrna可产生具有不同的、甚至相反的生物学功能的对应的一大组蛋白质在细胞内。剪接体的复杂性和目前分子分辨率x射线结构的稀缺性使得对高等生物细胞正常功能很关键的许多重要功能机制的理解的快速发展变得复杂(yan等人(2015)science 349:1182-1191)。由于剪接在正常生物发育中的重要性，剪接体越来越被认为是分子生物学的主要前沿，并且现在被视为一种有效的肿瘤学靶标(webb等人(2013)drug discovery today 18:43-49；bonnal等人(2012)nat.rev.drug discov.11:847-859)。
7.当两个独立小组报告一对结构上不同的细菌天然产物fr901464和普拉二烯内酯都靶向剪接体的sf3b亚基上的相似位点时，对剪接体的关注得到了极大的支持(kaida等人(2007)nat.chem.biol.3:576-83；kotake等人(2007)nat.chem.biol.3:570-5)。在那些初步发现之后，已知靶向sf3b亚基的化合物列表已经扩展到包括其他细菌天然产物，如herboxidiene(gex1a)(从链霉菌属某种(streptomyces sp.)a7847分离)(hasegawa等人(2011)acs chem.biol.6:229-33)和thailanstatin(从泰国伯克霍尔德菌(burkholderia thailandensis)分离)(liu等人(2013)journal of natural products 76:685-693)。这些细菌发酵产物在肿瘤细胞系中显示出低纳摩尔范围的细胞毒性ic
50
，并且据报道它们对哺乳动物细胞系的细胞周期具有类似的独特作用，包括g1期和g2/m期中的细胞周期停滞
nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；并且其中ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；或者其中ar1是被-cl间位取代的苯基，或其药学上可接受的衍生物。
16.本发明还公开了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：
[0017][0018]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；其中r3选自乙基和异丙基；并且其中ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基，或其药学上可接受的衍生物。
[0019]
本发明还公开了选自以下的化合物：
[0020][0021]
或其药学上可接受的衍生物。
[0022]
本发明还公开了用于治疗受试者中具有异常生殖样突变的病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制clk2和cdk1的化合物的步骤。
[0023]
本发明还公开了用于治疗受试者中具有异常生殖样突变的病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的选自以下的化合物的步骤：
[0024][0025][0026]
或其药学上可接受的衍生物。
[0027]
本发明还公开了用于抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1的方法，该方法包括使至少一个细胞与有效量的选自以下的化合物接触的步骤：
[0028][0029]
或其药学上可接受的盐，从而抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1。
[0030]
本发明还公开了制备所公开的化合物的方法。
[0031]
本技术提供了以下内容：
[0032]
1.一种化合物，所述化合物选自：
[0033][0034]
或其药学上可接受的衍生物。
[0035]
2.如项目1所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0036][0037]
3.如项目1所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0038][0039]
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如项目1所述的化合物和药学上可接受的载体。
[0040]
5.如项目4所述的组合物，其还包含有效量的至少一种化学治疗剂。
[0041]
6.一种用于治疗受试者中具有异常生殖样突变的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自以下的化合物的步骤：
[0042][0043]
或其药学上可接受的衍生物。
[0044]
7.如项目6所述的方法，其中所述病症选自色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。
[0045]
8.如项目6所述的方法，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病(cll)、脊髓发育不良、骨髓增生异常综合征(mds)、急性髓性白血病(aml)、乳腺癌、肺腺肉瘤和葡萄膜黑素瘤。
[0046]
9.如项目6所述的方法，其中所述受试者是人。
[0047]
10.如项目6所述的方法，其中在所述施用步骤之前，已诊断出所述受试者需要治疗具有异常种系突变的病症。
[0048]
11.如项目6所述的方法，还包括鉴定需要治疗具有异常种系突变的病症的受试者的步骤。
[0049]
12.一种用于抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1的方法，所述方法包括使至少一个细胞与有效量的选自以下的化合物接触，从而抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1的步骤：
[0050][0051]
或其药学上可接受的盐。
[0052]
13.如项目12所述的方法，其中clk2和cdk1中的每一种均被抑制。
[0053]
14.如项目12所述的方法，其中clk2和cdk1中的一种被抑制。
[0054]
15.如项目12所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
[0055]
16.如项目12所述的方法，其中所述细胞是人的。
[0056]
17.如项目16所述的方法，其中所述细胞在所述施用步骤之前已从人中分离出来。
[0057]
18.如项目12所述的方法，其中经由向受试者施用来进行接触。
[0058]
19.如项目18所述的方法，其中在所述施用步骤之前，已诊断出所述受试者需要抑制clk2和/或cdk1。
[0059]
20.如项目18所述的方法，其中在所述施用步骤之前，已诊断出所述受试者需要治疗与clk2和/或cdk1活化相关的病症。
[0060]
尽管本发明的各个方面可以特定法定类别(诸如系统法定类别)加以描述和要求保护，但这仅仅为了方便起见，并且本领域技术人员将了解本发明的各方面可以任何法定类别加以描述和要求保护。除非另外明确说明，否则决不旨在将本文阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，当方法权利要求在权利要求或描述中未明确陈述步骤将限于特定顺序时，在任何方面都决不意图推断某一顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包括相对于步骤安排或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点符号得到的清晰含义或者在说明书中描述的方面的数量或类型。
[0061]
本发明的前述和其他目的和方面在本文的附图和下面阐述的说明书中更详细地进行了解释。本文引用的所有美国专利参考文献的公开内容将以引用方式并入本文。
附图说明
[0062]
并入本说明书且构成其一部分的附图说明了若干个方面，并连同描述一起用于解释本发明的原理。
[0063]
图1示出了最近报道的代表性合成可变剪接调节剂。参见lagisetti等人(2013)j.med.chem.56:10033-44；fedorov等人(2011)chem.vio.18:67-76；araki等人(2015)plos one 10:e0116929；pawellek等人(2014)j.biol.chem.289:34683-98。
[0064]
图2a至图2c示出了与hts验证有关的代表性数据。
[0065]
图3示出了hts中活性值的代表性散点图。
[0066]
图4a至图4c示出了稳定的sk-mel-2/luc-mdm2细胞系中的代表性平板统计结果。
[0067]
图5示出了在两种测定中未确认的初始命中的代表性结构。
[0068]
图6示出了与在rh-18细胞中进行的rt-pcr测定有关的代表性数据，其中细胞分别暴露于0.5％dmso、0.2μm sudemycin d6或10μm cgp-74514a并持续8小时。
[0069]
图7示出了与在rh-18细胞中进行的rt-pcr测定有关的代表性数据，其中细胞分别暴露于0.5％dmso(泳道1)、1μm sudemycin d6(泳道2)、10μm化合物14(泳道3)或10μm化合物15(泳道4)并持续8小时。
[0070]
图8a至图8x示出了标准样和命中的mdm2-luc曲线和ec
50
值的代表性实例。
[0071]
图9示出了mdm2-luc构建体的化学结构的代表性示意图，其包含荧光素酶基因中mdm2内含子和外显子序列的部分(fan等人(2011)acs chem.bio.6:582-9)。
[0072]
图10示出了化合物1和2的代表性化学结构，这两种化合物是来自mdm2-luc外显子跳跃筛查的经pcr验证的命中。
[0073]
图11示出了化合物8、9和14的代表性化学结构，这些化合物在对22种致癌激酶进行分析时显示出活性clk抑制。
[0074]
图12a示出了使用所公布的坐标(hasegawa等人(2011)acs chem.biol.6:229-33)与clk1结合的debromohymenialdisine(k0010)的共晶结构的代表性例示，表明氢键连接至配体。
[0075]
图12b示出了k0010(蓝色)的氢键药效团特征与表3的clk抑制剂14(以灰色显示)的结构的2d叠加图的代表性例示。(缩写：hb-don＝氢键供体；hb-acc＝氢键受体。)
[0076]
图13示出了聚焦文库化合物的化学化合物结构实例的代表性例示，以测试和研究不同的药效团假设。
[0077]
图14示出了具有clk抑制的化合物的代表性例示。
[0078]
本发明的其他优点将部分地在下面的描述中阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可通过实践本发明来得知。本发明的优点将借助所附权利要求书中具体指出的要素和组合来实现并达成。应当理解，以上概述和以下详述都仅是示例性和解释性的，并且不限制要求保护的本发明。
具体实施方式
[0079]
现在将参考附图在下文中更全面地描述本发明，所述附图中示出了本发明的例示性方面。在附图中，为了清楚起见，可放大区域或特征的相对尺寸。然而，本发明可以许多不同的形式体现，并且不应理解为局限于本文所述的方面；相反，提供这些方面是为了使本公开全面和完整，并且向本领域的技术人员充分传达本发明的范围。
[0080]
本公开参考具体实例描述发明构思。然而，意图是覆盖与本公开一致的发明构思的所有修改、等同物和替代物。
[0081]
在公开和描述本发明化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应当理解，除非另外指明，否则它们不限于特定合成方法，或者除非另外指明，否则它们不限于特定试剂，因此当然可变化。还应当理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，且并不意图加以限制。尽管类似于或等同于本文所述那些的任何方法和材料都可用于本发明的操作或试验，但现在描述的是示例性方法和材料。
[0082]
在本技术中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容全文据此以引用方式并入本技术，以便更充分地描述本技术所属领域的状况。所公开的参考文献中包含并且在其引用的句子中讨论的材料还单独并具体地以引用方式并入本文。此外，本文提供的出版日期可能与实际出版日期不同，这可能需要单独确认。
[0083]
a.定义
[0084]
如本文所用，对包括有机化合物在内的化合物的命名可使用常用名称、iupac、iubmb或cas命名推荐给出。当存在一种或多种立体化学特征时，cahn-ingold-prelog立体化学规则可用于指定立体化学优先级、e/z规范等。如果给出名称，那么本领域技术人员可易于通过使用命名惯例系统性简化化合物结构，或通过可商购获得的软件诸如chemdraw
tm
(cambridgesoft corporation,u.s.a.)来确定化合物的结构。
[0085]
如本说明书和所附权利要求中所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代物。因此，举例来说，提及“一个官能团”、“一个烷基”或“一个残基”包括两个或更多个所述官能团、烷基或残基的混合物等。
[0086]
如本说明书和权利要求书中所用，术语“包含”可包括“由...组成”和“基本上由......组成”的方面。换句话讲，当本技术陈述本发明包括a、b和c时，还可以设想本发明可以声称为由a、b和c组成。类似地，当本技术陈述本发明包括a、b和c时，还可以设想本发明可以声称为基本上由a、b和c组成。
[0087]
在本文中，范围可以表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示这种范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当值通过使用先行词“约”被表示为近似值时，应当理解，特定值形成另一方面。应当进一步理解，所述范围中的每一个的端点相对于另一个端点以及独立于另一个端点都是有意义的。还应当理解，本文公开了多个值，并且本文中每个值除所述值本身之外还公开为“约”所述具体值。例如，如果公开了值“10”，那么“约10”也被公开。还应当理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
[0088]
如本文所用，术语“约”和“在或约”意味着所讨论的量或值可以是指定为大约或大致相同的一些其他值的值。通常，应当理解，如本文所用，除非另外指明或推断，否则标称值指示
±
10％变化。所述术语意图传达，相似的值支持权利要求书中叙述的等效结果或作用。也就是说，应当理解，数量、大小、配方、参数和其他数量和特征不是且不必是确切的，而是可以是近似值和/或根据需要更大或更小，以反映容差、转换因子、四舍五入、测量误差等和本领域技术人员已知的其他因素。通常，数量、大小、配方、参数或其他数量或特征为“约”或“近似”，无论是否明确说明是这样。应当理解，在定量值之前使用“约”时，除非另外明确说明，否则该参数还包括具体定量值本身。
[0089]
在本说明书和结论性权利要求中提及特定元素或组分在组合物中的重量份表示所述组合物或制品中其重量份被表示的所述元素或组分与任何其他元素或组分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分x和5重量份的组分y的化合物中，x和y以2:5的重量比存在，并且无论额外组分是否包含在化合物中都以所述比率存在。
[0090]
除非有相反的明确说明，否则组分的重量百分比(重量％)基于其中包含所述组分的制剂或组合物的总重量计。
[0091]
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。
[0092]
如本文所用，术语“受试者”可以是脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不代表特定的年龄或性别。因此，成年和新生受试者以及胎儿无论雄性或雌性都意图被涵盖。在一个方面，受试者是哺乳动物。患者是指受疾病或病症折磨的受试者。术语“患者”包括人和兽医学受试者。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被诊断出需要治疗一种或多种病症，例如糖尿病或癌症。
[0093]
如本文所用，术语“治疗”是指以治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症的目的对患者进行医学管理。该术语包括积极治疗，即具体针对改善疾病、病理状况或病症的治疗，并且还包括病因治疗，即针对去除相关疾病、病理状况或病症的病因的治疗。此外，该术语包括姑息治疗，即旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或病症的治疗；预防性治疗，即旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病症发展的治疗；以及支持性治
疗，即用于补充另一种针对改善相关疾病、病理状况或病症的特定疗法的治疗。在各个方面，该术语涵盖对包括哺乳动物(例如，人)在内的受试者的任何治疗，并且包括：(i)预防疾病在可易患疾病，但尚未被诊断为患有它的受试者中发生；(ii)抑制疾病，即遏止其发展；或者(iii)减轻疾病，即引起疾病消退。在一个方面，受试者是哺乳动物，诸如灵长类动物，并且在另一方面，受试者是人。术语“受试者”还包括驯养的动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
[0094]
如本文所用，术语“预防”是指尤其通过提前行动来阻碍、避免、免除、防止、阻止或妨碍某事发生。应当理解，当在本文中使用减轻、抑制或预防时，除非另外明确指明，否则也明确公开使用另外两个词语。
[0095]
如本文所用，术语“诊断”意指已经受由例如医师的技术人员进行的身体检查，并且发现患有可通过本文所公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病症。
[0096]
如本文所用，短语“鉴定为需要治疗病症”等是指基于对治疗所述病症的需要来选择受试者。例如，基于技术人员的早期诊断，受试者可被鉴定为需要治疗病症(例如，诸如癌症的病症)，然后经受对所述病症的治疗。在一个方面，可以设想，鉴定可以由与进行诊断的人员不同的人员进行。在另一方面，也可以设想，施用可以由随后进行施用的人员进行。
[0097]
如本文所用，术语“施用”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。所述方法为本领域技术人员所熟知，并且包括但不限于口服施用、经皮施用、通过吸入来施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼科施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、颊面施用和胃肠外施用，包括可注射施用，诸如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可为连续的或间歇的。在各个方面，制剂可以治疗性地施用；即，用于治疗现有疾病或病症。在另外的各个方面，制剂可以预防性地施用；即，用于预防疾病或病症。
[0098]
如本文所用的术语“接触”是指将所公开的化合物和细胞、所公开的肽的靶标或其他生物学实体以使得化合物可以影响靶标(例如，受体、细胞等)的活性的方式放在一起，例如直接地；通过与靶标本身相互作用，或间接地；通过与靶标活性所依赖的另一种分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用。
[0099]
如本文所用，术语“有效量”和“能够有效地...的量”是指足以实现期望的结果或对不期望的病症产生影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现期望的治疗结果或对不期望的症状产生影响但通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间；施用路径；所用具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或重合使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如，在水平低于为实现期望治疗效果所需的水平下开始化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现期望效果完全在本领域的技术范畴内。如果需要，有效日剂量可出于施用的目的被分成多次剂量。因此，单剂组合物可含有所述量或其约量以构成日剂量。在存在任何禁忌症的情况下，剂量可由个别医师加以调整。剂量可以是变化的，并且可以每日一次或多次剂量施用，持续一天或数天来施用。关于适于给定类别的药物产品的剂量的指导原则可见于文献中。在另外的各个方面，制剂可以“预防有效量”施用；即，能够有效预防疾病或病症的量。
[0100]
如本文所用，“剂型”意指适于施用于受试者的培养基、载体、媒介物或装置中的药
理学活性物质。剂型可包含所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、或其盐、溶剂化物或多晶型物，以及药学上可接受的赋形剂，诸如防腐剂、缓冲剂、盐水或磷酸盐缓冲盐水。剂型可使用常规药物制造和复合技术制备。剂型可包含无机或有机缓冲剂(例如，磷酸、碳酸、乙酸或柠檬酸的钠盐或钾盐)和ph调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或乙酸盐、氨基酸及其盐)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、α-生育酚)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯9-10壬基酚、脱氧胆酸钠)、溶液和/或冷冻/冻干稳定剂(例如，蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖)、渗透调节剂(例如，盐或糖)、抗菌剂(例如，苯甲酸、苯酚、庆大霉素)、消泡剂(例如，聚二甲基硅酮)、防腐剂(例如，硫柳汞、2-苯氧基乙醇、edta)、聚合物稳定剂和粘度调节剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)和共溶剂(例如，甘油、聚乙二醇、乙醇)。被配制用于注射用途的剂型可具有悬浮在无菌盐水溶液中以与防腐剂一起注射的所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、或其盐、溶剂化物或多晶型物。
[0101]
如本文所用，“试剂盒”意指至少两种构成试剂盒的组分的集合。组分共同构成用于给定目的的功能单元。各个成员组分可被共同或分开进行物理包装。例如，包括使用试剂盒的说明书的试剂盒可以或可以不将说明书与其他各个成员组分包括在一起。而是，说明书可作为单独成员组分以纸张形式或电子形式提供，所述电子形式可被提供在计算机可读存储装置上或从互联网网站下载，或呈录制的演示形式。
[0102]
如本文所用，“说明书”意指描述关于试剂盒的相关材料或方法学的文档。这些材料可包括以下的任何组合：背景信息、组分和它们的可用性信息(购买信息等)的清单、使用试剂盒的简要或详细方案、故障查找、参考文献、技术支持和任何其他相关文档。说明书可以与试剂盒一起提供或作为单独成员组分以纸张形式或电子形式提供，所述电子形式可被提供在计算机可读存储装置上或从互联网网站下载，或呈录制的演示形式。说明书可包含一个或多个文档，并且意图包括未来更新。
[0103]
如本文所用，术语“治疗剂”包括任何合成或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，其在向生物体(人或非人动物)施用时通过局部和/或全身作用来诱导期望的药理学、免疫原性和/或生理效应。因此，该术语涵盖在传统上被认为是药物、疫苗和生物药物(包括诸如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等的分子)的那些化合物或化学物质。治疗剂的实例在众所周知的参考文献中有所描述，例如merck index(第14版)、physicians desk reference(第64版)和the pharmacological basis of therapeutics(第12版)，它们包括但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病症的物质；影响身体结构或功能的物质，或在置于生理环境后变得具有生物活性或更具活性的前药。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括但不限于佐剂；抗感染药物，诸如抗生素和抗病毒剂；镇痛剂和镇痛剂组合、减食欲药物、抗炎剂、抗癫痫药、局部和全身麻醉剂、催眠药、镇静剂、安定剂、精神抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻滞剂、抗胆碱能剂和拟胆碱作用剂、抗毒蕈碱剂和毒蕈碱剂、抗肾上腺素药、抗心律失常药、抗高血压剂、激素和营养素、抗关节炎药、平喘剂、抗痉挛药、抗组胺药、抗呕吐剂、抗肿瘤药、止痒剂、解热剂；解痉药、心血管制剂(包括钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、β激动剂和抗心律失常药)、抗高血压剂、利尿剂、血管扩张剂；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素；骨生长刺激剂和骨重吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛
剂；精神兴奋剂；镇静剂；安神药；蛋白质、肽和其片段(无论是天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；以及核酸分子(两种或更多种核苷酸的聚合形式，核糖核苷酸(rna)或脱氧核糖核苷酸(dna)，包括双链和单链分子、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如，多柔比星)和其他生物活性大分子，例如蛋白质和酶。药剂可以是医学(包括兽医学)应用中和农业(诸如与植物一起)以及其他领域中使用的生物活性剂。术语“治疗剂”还包括但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病症的物质；或者影响身体结构或功能的物质；或者在置于预定生理环境后变得具有生物活性或更具活性的前药。
[0104]
术语“药学上可接受的”描述了物质不会在生物学上或在其他方面不合需要，即不导致不可接受水平的不期望的生物效应或不以有害方式相互作用。
[0105]
如本文所用，术语“衍生物”是指以下化合物：其具有由母体化合物(例如本文所公开的化合物)的结构衍生的结构，并且其结构足够类似于本文所公开的那些，并且基于该类似性，将被本领域技术人员预期会与要求保护的化合物表现出相同或类似活性和效用，或会作为前体与要求保护的化合物诱导相同或类似活性和效用。示例性衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及n-氧化物。
[0106]
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及用于在即将使用之前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇和聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯诸如油酸乙酯。适当流动性可例如通过使用包覆物质(诸如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂加以维持。这些组合物还可包含佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物作用可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保。还期望的是包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。延长可注射药物形式的吸收可通过包含延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶来达成。可注射贮库形式通过形成药物在可生物降解的聚合物中的微囊基质来制备，所述可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)。根据药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。贮库可注射制剂还通过将药物包埋在可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可注射制剂可例如通过经细菌截留性过滤器过滤，或通过以可在即将使用之前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式并入灭菌剂来灭菌。合适的惰性载体可包括糖，诸如乳糖。有利地，至少95重量％的活性成分粒子具有在0.01至10微米范围内的有效粒度。
[0107]
如本说明书和结论性权利要求中使用的化学物质的残基是指在特定反应方案或后续制剂或化学产物中作为化学物质的所得产物的部分，无论该部分是否实际上由所述化学物质获得。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-och2ch2o-单元，无论乙二醇是否用于制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-co(ch2)8co-部分，无论该残基是否通过使癸二酸或其酯反应以形成聚酯而获得。
[0108]
如本文所用，术语“取代的”被设想包括有机化合物的所有容许的取代基。在广义方面，容许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链或非支链的、碳环和杂环的以及芳香族和非芳香族的取代基。例示性取代基包括例如以下所述的那些。对于适当的有机化
合物，容许的取代基可以是一种或多种以及相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子(诸如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文所述有机化合物的任何容许的取代基。本公开不旨在以任何方式受有机化合物的容许取代基的限制。而且，术语“取代”或“被...取代”包括隐含条件，即这种取代符合被取代原子和取代基的容许化合价，并且取代产生稳定化合物，例如不会自发地如通过重排、环化、消除等进行转化的化合物。还可以设想，在某些方面，除非有相反的明确说明，否则各个取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步取代或未取代)。
[0109]
在定义各种术语时，“a
1”、“a
2”、“a
3”和“a
4”在本文中用作表示各种特定取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文所公开的那些，并且当它们在一种情况下被定义为某些取代基时，它们也可以在另一种情况下被定义为一些其他取代基。
[0110]
如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”表示烃部分，所述烃部分可以是直链(即，未支化)、支链或环状(包括稠合、桥接和螺环稠合的多环)，并且可以是完全饱和的，或者可含有一个或多个非芳族的不饱和单元。除非另外指明，否则脂族基团含有1-20个碳原子。脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基以及其混合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0111]
如本文所用的术语“烷基”是支链或非支链的1-24个碳原子的饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基团可以是环状或非环状的。烷基基团可以是支链或非支链的。烷基基团也可以是取代或未取代的。例如，烷基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤素、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或硫醇，如本文所述。“低级烷基”基团是含有一至六个(例如一至四个)碳原子的烷基基团。
[0112]
在整个说明书中，“烷基”通常用于表示未取代的烷基基团和取代的烷基基团；然而，取代的烷基基团在本文中也通过识别烷基基团上的特定取代基而具体表示。例如，术语“卤化烷基”或“卤代烷基”具体是指被一个或多个卤素诸如氟、氯、溴或碘取代的烷基基团。术语“烷氧基烷基”具体是指被一个或多个烷氧基基团取代的烷基基团，如下所述。术语“烷基氨基”具体是指被一个或多个氨基基团取代的烷基基团，如下所述，等等。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用诸如“烷基醇”的特定术语时，并不意味着术语“烷基”也不是指诸如“烷基醇”等的特定术语。
[0113]
该实践也用于本文所述的其他基团。也就是说，虽然诸如“环烷基”的术语是指未取代的和取代的环烷基部分，但是取代的部分也可以在本文中具体确定；例如，特定的取代的环烷基可以称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体地称为例如“卤代烷氧基”，特定的取代的烯基可以是例如“烯基醇”等。同样，使用诸如“环烷基”的通用术语和诸如“烷基环烷基”的特定术语的实践并不意味着通用术语也不包括特定术语。
[0114]
如本文所用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如上定义的一类环烷基基团，并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环烷基基团和杂环烷基基团可以是取代或未取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于如本文所
述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤素、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或硫醇。
[0115]
如本文所用的术语“聚亚烷基基团”是具有彼此连接的两个或更多个ch2基团的基团。聚亚烷基基团可由式—(ch2)a—表示，其中a为2至500的整数。
[0116]
如本文所用的术语“烷氧基”是指通过醚键键合的烷基或环烷基基团；也就是说，“烷氧基”基团可以定义为—oa1，其中a1为如上文定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如上所述的烷氧基基团的聚合物；也就是说，烷氧基可以是聚醚，诸如—oa1—oa2或—oa1—(oa2)a—oa3，其中“a”为1至200的整数，并且a1、a2和a3为烷基和/或环烷基基团。
[0117]
如本文所用的术语“烯基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳双键。非对称结构如(a1a2)c＝c(a3a4)旨在包括e和z异构体。这可以在本文的其中存在非对称烯烃的结构式中推测，或者可通过键符号c＝c明确指出。烯基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤素、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇，如本文所述。
[0118]
如本文所用的术语“环烯基”是非芳族碳基环，其由至少三个碳原子组成并含有至少一个碳-碳双键，即c＝c。环烯基基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是如上定义的一类环烯基基团，并且包括在术语“环烯基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环烯基基团和杂环烯基基团可以是取代或未取代的。环烯基基团和杂环烯基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤素、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇，如本文所述。
[0119]
如本文所用的术语“炔基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳三键。炔基基团可以是未取代的或被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤素、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇，如本文所述。
[0120]
如本文所用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子组成并含有至少一个碳-碳三键的非芳族碳基环。环炔基基团的实例包括但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上定义的一类环烯基基团，并且包括在术语“环炔基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环炔基基团和杂环炔基基团可以是取代或未取代的。环炔基基团和杂环炔基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤素、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇，如本文所述。
[0121]
如本文所用的术语“芳族基团”是指在分子平面上方和下方具有离域π电子环状云的环结构，其中π云包含(4n+2)π电子。芳香性的进一步讨论可见于morrison和boyd，organic chemistry(第5版，1987)，第13章“芳香性”，第477-497页中，该文献以引用方式并入本文。术语“芳族基团”包括芳基和杂芳基基团。
[0122]
如本文所用的术语“芳基”是含有任何碳基芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，杂芳基被定义为含有具有结合到芳族基团的环内的至少一个杂原子的芳族基团的基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、
硫和磷。同样，术语“非杂芳基”也包括在术语“芳基”中，其定义为含有不含杂原子的芳族基团的基团。芳基基团可以是取代或未取代的。芳基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤素、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇，如本文所述。术语“联芳基”是特定类型的芳基并且包括在“芳基”的定义中。联芳基是指两个芳基经由稠合环结构键合在一起，如在萘中，或经由一个或多个碳-碳键连接，如在联苯中。
[0123]
如本文所用的术语“醛”由式—c(o)h表示。在整个说明书中，“c(o)”是羰基基团的简写符号，即c＝o。
[0124]
如本文所用的术语“胺”或“氨基”由式—na1a2表示，其中a1和a2可独立地为如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。
[0125]
如本文所用的术语“烷基氨基”由式—nh(-烷基)表示，其中烷基如本文所述。代表性实例包括但不限于甲基氨基基团、乙基氨基基团、丙基氨基基团、异丙基氨基基团、丁基氨基基团、异丁基氨基基团、(仲丁基)氨基基团、(叔丁基)氨基基团、戊基氨基基团、异戊基氨基基团、(叔戊基)氨基基团、己基氨基基团等。
[0126]
如本文所用的术语“二烷基氨基”由式—n(-烷基)2表示，其中烷基如本文所述。代表性实例包括但不限于二甲基氨基基团、二乙基氨基基团、二丙基氨基基团、二异丙基氨基基团、二丁基氨基基团、二异丁基氨基基团、二(仲丁基)氨基基团、二(叔丁基)氨基基团、二戊基氨基基团、二异戊基氨基基团、二(叔戊基)氨基基团、二己基氨基基团、n-乙基-n-甲基氨基基团、n-甲基-n-丙基氨基基团、n-乙基-n-丙基氨基基团等。
[0127]
如本文所用的术语“羧酸”由式—c(o)oh表示。
[0128]
如本文所用的术语“酯”由式—oc(o)a1或—c(o)oa1表示，其中a1可以是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，如本文所述。如本文所用的术语“聚酯”由式—(a1o(o)c-a
2-c(o)o)a—或—(a1o(o)c-a
2-oc(o))a—表示，其中a1和a2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且a为1至500的整数。“聚酯”是用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基基团的化合物之间的反应产生的基团的术语。
[0129]
如本文所用的术语“醚”由式a1oa2表示，其中a1和a2可独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所用的术语“聚醚”由式—(a1o-a2o)a—表示，其中a1和a2可独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且a为1至500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
[0130]
如本文所用的术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”可互换使用，并且是指f、cl、br或i。
[0131]
如本文所用的术语“拟卤化物”、“拟卤素”或“拟卤代”可互换使用，并且是指与卤化物作用基本上相似的官能团。举例来说，此类官能团包括氰基、氰硫基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基基团。
[0132]
如本文所用的术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的烷基基团。合适的杂原子包括但不限于o、n、si、p和s，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可以如上对烷基所定义的那样被取代。
[0133]
如本文所用的术语“杂芳基”是指具有结合到芳族基团的环内的至少一个杂原子
的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷，其中n-氧化物、硫氧化物和二氧化物是容许的杂原子取代。杂芳基基团可以是取代或未取代的。杂芳基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤素、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或硫醇，如本文所述。杂芳基基团可以是单环的，或者是稠合环系。杂芳基基团包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑吡啶基、吡唑吡啶基和吡唑嘧啶基。杂芳基基团的其他非限制性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基和吡啶并[2,3-b]吡嗪基。
[0134]
如本文所用的术语“杂环”或“杂环基”可互换使用，并且是指单环和多环芳族或非芳族环系，其中环成员中的至少一个不是碳。因此，该术语包括但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“二环杂环”和“多环杂环”。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑)、噻二唑(包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、三唑(包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)、四唑(包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧杂环己烷等。术语杂环基基团还可以是c2杂环基、c2-c3杂环基、c2-c4杂环基、c2-c5杂环基、c2-c6杂环基、c2-c7杂环基、c2-c8杂环基、c2-c9杂环基、c2-c10杂环基、c2-c11杂环基等，直到并包括c2-c18杂环基。例如，c2杂环基包括具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于氮丙啶基、二氮杂环丁基、二氢二氮杂环丁二烯基(dihydrodiazetyl)、环氧乙烷基、硫杂丙环基等。或者，例如，c5杂环基包括具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氮杂环庚基、吡啶基等。应当理解，杂环基基团可通过环中的杂原子(化学上可能的)或构成杂环基环的碳之一键合。
[0135]
如本文所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”是指其中环成员中的至少一个不是碳的环系。二环杂环基涵盖其中芳环与另一个芳环稠合或者其中芳环与非芳环稠合的环系。二环杂环基涵盖其中苯环与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合或者其中吡啶环与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环系。二环杂环基团包括但不限于吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、3,4-二氢-2h-苯并吡喃基、1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基；1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基；以及1h-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。
[0136]
如本文所用的术语“杂环烷基”是指脂族、部分不饱和或完全饱和的3元至14元环系，包括3至8个原子的单环以及双环和三环环系杂环烷基环系包含独立地选自氧、氮和硫的一至四个杂原子，其中氮和硫杂原子任选地可被氧化并且氮杂原子任选地可被取代。代表性杂环烷基基团包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
[0137]
如本文所用的术语“羟基”由式—oh表示。
[0138]
如本文所用的术语“酮”由式a1c(o)a2表示，其中a1和a2可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。
[0139]
如本文所用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式—n3表示。
[0140]
如本文所用的术语“硝基”由式—no2表示。
[0141]
如本文所用的术语“腈”或“氰基”由式—cn或—c≡n表示。
[0142]
如本文所用的术语“甲硅烷基”由式—sia1a2a3表示，其中a1、a2和a3可独立地为如本文所述的氢或烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。
[0143]
本文中使用的术语“磺基-氧代”由式-s(o)a1，-s(o)2a1，-os(o)2a1或-os(o)2oa1表示，其中a1可以是氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。在整个说明书中，“s(o)”是s＝o的简写符号。术语“磺酰基”在本文中用于指代由式—s(o)2a1表示的磺基-氧代基团，其中a1可以是如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所用的术语“砜”由式a1s(o)2a2表示，其中a1和a2可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所用的术语“亚砜”由式a1s(o)a2表示，其中a1和a2可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。
[0144]
如本文所用的术语“硫醇”由式—sh表示。
[0145]
如本文所用的“r
1”、“r
2”、“r
3”、“r
n”可独立地具有上面列出的基团中的一个或多个，其中n为整数。例如，如果r1为直链烷基基团，则烷基基团的其中一个氢原子可以任选地被羟基基团、烷氧基基团、烷基基团、卤化物等取代。根据所选基团，第一基团可以结合到第二基团中，或者，第一基团可以是第二基团的侧基(即，连接到第二基团上)。例如，对于短语“包含氨基基团的烷基基团”，氨基基团可以结合到烷基基团的主链中。或者，氨基基团可以连接到烷基基团的主链上。所选基团的性质将决定第一基团是嵌入还是连接到第二基团上。
[0146]
如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，无论前面有无术语“任选”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。除非另有说明，否则“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代的位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被选自指定基团的多于一个取代基取代时，该取代基在每个位置处可以是相同或不同的。本发明设想的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。还可以设想，在某些方面，除非有相反的明确说明，否则各个取代基可进一步任选地被取代(即，进一步取代或未取代的)。
[0147]
如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许达成它们的产生、检测，以及在某些方面，它们的回收、纯化和出于本文公开的一个或多个目的使用的条件时不实质上改变。
[0148]“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适一价取代基独立地为卤素；
–
(ch2)0–4r
°
；
–
(ch2)0–4or
°
；-o(ch2)
0-4ro
、
–o–
(ch2)0–4c(o)or
°
；
–
(ch2)0–4ch(or
°
)2；
–
(ch2)0–4sr
°
；可被r
°
取代的
–
(ch2)0–4ph；可被r
°
取代的
–
(ch2)0–4o(ch2)0–1ph；可被r
°
取代的-ch＝chph；可被r
°
取代的
–
(ch2)0–4o(ch2)0–
1-吡啶基；-no2；-cn；-n3；-(ch2)0–4n(r
°
)2；
–
(ch2)0–4n(r
°
)c(o)r
°
；
–
n(r
°
)c(s)r
°
；
–
(ch2)0–4n(r
°
)c(o)nr
°2；-n(r
°
)c(s)nr
°2；
–
(ch2)0–4n(r
°
)c(o)or
°
；
–
n(r
°
)n(r
°
)c(o)r
°
；-n(r
°
)n(r
°
)c(o)nr
°2；-n(r
°
)n(r
°
)c(o)or
°
；
–
(ch2)0–4c(o)r
°
；
–
c(s)r
°
；
–
(ch2)0–4c(o)or
°
；
–
(ch2)0–4c(o)sr
°
；-(ch2)0–4c(o)osir
°3；
–
(ch2)0–4oc(o)r
°
；
–
oc(o)(ch2)0–4sr
–
,sc(s)sr
°
；
–
(ch2)0–4sc(o)r
°
；
–
(ch2)0–4c(o)nr
°2；
–
c(s)nr
°2；
–
c(s)sr
°
；-(ch2)0–4oc(o)nr
°2；-c(o)n(or
°
)r
°
；
–
c(o)c(o)r
°
；
–
c(o)ch2c(o)r
°
；
–
c(nor
°
)r
°
；-(ch2)0–4ssr
°
；
–
(ch2)0–4s(o)2r
°
；
–
(ch2)0–4s(o)2or
°
；
–
(ch2)0–4os(o)2r
°
；
–
s(o)2nr
°2；-(ch2)0–4s(o)r
°
；-n(r
°
)s(o)2nr
°2；
–
n(r
°
)s(o)2r
°
；
–
n(or
°
)r
°
；
–
c(nh)nr
°2；
–
p(o)2r
°
；-p(o)r
°2；-op(o)r
°2；
–
op(o)(or
°
)2；sir
°3；
–
(c1–4直链或支链亚烷基)o
–
n(r
°
)2；或者
–
(c1–4直链或支链亚烷基)c(o)o
–
n(r
°
)2，其中每个r
°
可以如下定义被取代并且独立地为氢、c1–6脂族、-ch2ph、-o(ch2)0–1ph、-ch
2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
–
6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，两个单独出现的r
°
与其间插原子一起形成具有0
–
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3
–
12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下定义被取代。
[0149]r°
(或通过两个单独出现的r
°
与其间插原子形成的环)上合适的一价取代基独立地为卤素、
–
(ch2)0–2r
·
、
–
(卤代r
·
)、
–
(ch2)0–2oh、
–
(ch2)0–2or
·
、
–
(ch2)0–2ch(or
·
)2；-o(卤代r
·
)、
–
cn、
–
n3、
–
(ch2)0–2c(o)r
·
、
–
(ch2)0–2c(o)oh、
–
(ch2)0–2c(o)or
·
、
–
(ch2)0–2sr
·
、
–
(ch2)0–2sh、
–
(ch2)0–2nh2、
–
(ch2)0–2nhr
·
、
–
(ch2)0–2nr
·2、
–
no2、
–
sir
·3、
–
osir
·3、-c(o)sr
·
、
–
(c1–4直链或支链亚烷基)c(o)or
·
或
–
ssr
·
，其中每个r
·
是未取代的或在其前面带有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自c1–4脂族、-ch2ph、-o(ch2)0–1ph或者具有0
–
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
–
6元饱和、部分不饱和或芳基环。r
°
的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝o和＝s。
[0150]“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝o、＝s、＝nnr
*2
、＝nnhc(o)r
*
、＝nnhc(o)or
*
、＝nnhs(o)2r
*
、＝nr
*
、＝nor
*
、
–
o(c(r
*2
))2–3o
–
或
–
s(c(r
*2
))2–3s
–
，其中每个单独出现的r
*
选自氢、可如下定义被取代的c1–6脂族或者具有0
–
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5
–
6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代的碳键合的合适二价取代基包括：
–
o(cr
*2
)2–3o
–
，其中每个单独出现的r
*
选自氢、可如下定义被取代的c1–6脂族或者具有0
–
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5
–
6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0151]r*
的脂族基团上的合适取代基包括卤素、
–r·
、-(卤代r
·
)、-oh、
–
or
·
、
–
o(卤代r
·
)、
–
cn、
–
c(o)oh、
–
c(o)or
·
、
–
nh2、
–
nhr
·
、
–
nr
·2或
–
no2，其中每个r
·
是未取代的或在其前面带有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c1–4脂族、-ch2ph、-o(ch2)0–1ph或者具有0
–
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
–
6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0152]“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括基团的可取代氮上的合适取代基包括基团的可取代氮上的合适取代基包括或其中每个独立地为氢、可如下定义被取代的c1–6脂族、未取代的
–
oph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5
–
6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，两个单独出现的与其间插原子一起形成具有0
–
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3
–
12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
[0153]
的脂族基团上的合适取代基包括卤素、
–r·
、-(卤代r
·
)、
–
oh、
–
or
·
、
–
o(卤代r
·
)、
–
cn、
–
c(o)oh、
–
c(o)or
·
、
–
nh2、
–
nhr
·
、
–
nr
·2或
–
no2，其中每个r
·
是未取代的或在其前面带有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c1–4脂族、
–
ch2ph、
–
o(ch2)0–1ph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0154]
术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或一组原子)，其可作为稳定物质与键合电子一起被置换。合适的离去基团的实例包括卤化物和磺酸酯，包括但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和溴苯磺酸酯。
[0155]
术语“可水解基团”和“可水解部分”是指例如在碱性或酸性条件下能够进行水解的官能团。可水解残基的实例包括但不限于酰卤、活化羧酸和本领域已知的各种保护基团(参见例如“protective groups in organic synthesis,”t.w.greene,p.g.m.wuts,wiley-interscience,1999)。
[0156]
术语“有机残基”定义含碳残基，即包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于上文定义的含碳基团、残基或基。有机残基可含有各种杂原子，或通过包括氧、氮、硫、磷等的杂原子与另一分子键合。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单取代或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可优选包含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在另一方面，有机残基可包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。
[0157]
术语“残基”的非常接近的同义词是术语“基团”，其在说明书和结论性权利要求中使用，是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，而无论分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有以下结构：
[0158][0159]
而无论是否使用噻唑烷二酮来制备该化合物。在一些实施方案中，基团(例如烷基)可通过与一个或多个“取代基”键合而进一步改性(即，取代的烷基)。除非在本文别处有相反的说明，否则给定基团中的原子数对于本发明并不重要。
[0160]
如本文定义和使用的术语“有机基团”含有一个或多个碳原子。有机基团可具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另一方面，有机基团可具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基团通常具有与有机基团的碳原子中的至少一些键合的氢。不含无机原子的有机基团的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基基团。在一些实施方案中，有机基团可含有键合到其上或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、羰基烷氧基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或取代的杂环基基团，其中术语如本文别处定义。包含杂原子的有机基团的一些非限制性实例包括烷氧基基团、三氟甲氧基基团、乙酰氧基基团、二甲基氨基基团等。
[0161]
如本文定义和使用的术语“无机基团”不含碳原子，因此仅包含除碳以外的原子。无机基团包含选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素如氟、氯、溴和碘的原子的键合组合，它们可以单独存在或以其化学稳定的组合键合在一起。无机基团具有10个或更少，或优选一至六个或一至四个如上所列的键合在一起的无机原子。无机基团的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸盐、磷酸盐和类似的通常已知的无机基团。无机基团中未键合元素周期表中的金属元素(例如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，但这些金属离子有时可用作阴离子无机基团如硫酸根、磷酸根或类似阴离子无机基团的药学上可接受的阳离子。除非本文别处另外明确说明，否则无机基团不包含诸如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲的类金属元素，或惰性气体元素。
[0162]
本文所述的化合物可含有一个或多个双键，因此可能产生顺式/反式(e/z)异构体，以及其他构象异构体。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的异构体，以及这些异构体的混合物。
[0163]
除非有相反的说明，否则化学键仅以实线而不是以楔形或虚线示出的式设想了每种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物如外消旋或非外消旋的混合物。本文所述的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体以及其药学上可接受的盐。还包括立体异构体的混合物，以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。
[0164]
许多有机化合物以能够使平面偏振光的平面旋转的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或r和s用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或表示该化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些被称为立体异构体的化合物是相同的，不同的是它们是彼此不可重叠的镜像。特定的立体异构体也可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以不同的对映异构体形式存在。如果需要，可以用星号(*)表示手性碳。当手性碳的键被绘制为所公开的式中的直线时，应当理解，手性碳的(r)和(s)构型以及因此两种对映体及其混合物都包含在该式中。如本领域所用，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，手性碳的键之一可以绘制为楔形(与平面上方的原子键合)，而另一个可以绘制为一系列或楔形的短平行线(与平面下方的原子键合)。cahn-ingold-prelog体系可用于将(r)或(s)构型指定给手性碳。
[0165]
本文所述的化合物包含处于其天然同位素丰度与非天然丰度两者的原子。所公开的化合物可为与所述那些化合物相同的同位素标记或同位素取代的化合物，但事实是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子置换。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
35
s、
18
f和
36
cl。化合物还包括其前药，并且含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中掺入诸如3h和
14
c的放射性同位素的那
些，可用于药物和/或基质组织分布测定中。氚化(即3h)和碳-14(即
14
c)同位素由于它们易于制备且可检测而是特别优选的。此外，用较重同位素(诸如氘，即2h)取代可提供某些由较大代谢稳定性所致的治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需求降低，并且因此在一些情况下可为优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行以下工序来制备。
[0166]
本发明所述的化合物可以溶剂化物形式存在。在一些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，并且溶剂化物常常被称为水合物。化合物可以水合物形式存在，所述水合物可例如通过从溶剂或从水溶液结晶来获得。就这一点而言，一种、两种、三种或任何任意数目的溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物混合以形成溶剂化物和水合物。除非有相反的说明，否则本发明包括所有此类可能的溶剂化物。
[0167]
术语“共晶体”意指两个或更多个分子的物理缔合形式，所述分子通过非共价相互作用而被赋予稳定性。该分子复合物的一种或多种组分提供晶格中的稳定框架。在某些情况下，客体分子作为无水物或溶剂化物结合到晶格中，参见例如“crystal engineering of the composition of pharmaceutical phases.do pharmaceutical co-crystals represent a new path to improved medicines？”almarasson,o.等人，the royal society of chemistry,1889-1896,2004。共晶体的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
[0168]
还应当理解，本文所述的某些化合物可以互变异构体的平衡存在。例如，具有α-氢的酮可以酮形式和烯醇形式的平衡存在。
[0169][0170]
同样，具有n-氢的酰胺可以酰胺形式和亚氨酸形式的平衡存在。又如，吡唑可以两种互变异构形式存在，即n
1-未取代的、3-a3和n
1-未取代的5-a3，如下所示。
[0171][0172]
除非有相反的说明，否则本发明包括所有此类可能的互变异构体。
[0173]
已知化学物质形成以不同次序状态存在的称为多晶型形式或变体的固体。多晶型物质的不同变体可在其物理性质方面存在极大不同。根据本发明的化合物可以不同多晶型形式存在，其中特定变体有可能是亚稳态的。除非有相反的说明，否则本发明包括所有此类可能的多晶型形式。
[0174]
在一些方面，化合物的结构可由下式表示：
[0175][0176]
其被理解为等同于下式：
[0177][0178]
其中n通常为整数。也就是说，rn应被理解为表示五个单独的取代基，即r
n(a)
、r
n(b)
、r
n(c)
、r
n(d)
、r
n(e)
。所谓“单独的取代基”意指每个r取代基可以单独定义。例如，如果在一种情况下，r
n(a)
为卤素，那么r
n(b)
在这种情况下不一定是卤素。
[0179]
本文所公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的原料和试剂可以从商业供应商获得，诸如aldrich chemical co.,(milwaukee,wis.)、acros organics(morris plains,n.j.)、fisher scientific(pittsburgh,pa.)或sigma(st.louis,mo.)，或者通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所述的工序制备，诸如fieser and fieser’s reagents for organic synthesis，第1-17卷(john wiley和sons,1991)；rodd’s chemistry of carbon compounds，第1-5卷和补充卷(elsevier science publishers,1989)；organic reactions，第1-40卷(john wiley和sons,1991)；march’s advanced organic chemistry(john wiley和sons，第4版)；以及larock’s comprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989)。
[0180]
除非另外明确说明，否则决不意图将本文所述的任何方法视为要求以特定顺序执行其步骤。因此，当方法权利要求未实际上叙述待由它的步骤遵循的顺序或未在权利要求或描述中另外明确陈述步骤将限于特定顺序时，在任何方面都决不意图推断某一顺序。这适用于任何可能的非明确的解释基础，包括：关于步骤安排或操作流程的逻辑问题；从语法组织或标点符号得出的简单含义；以及说明书中描述的实施方案的数量或类型。
[0181]
本发明公开了用于制备本发明组合物的组分以及将在本文所公开的方法中使用的组合物本身。本文公开了这些材料和其他材料，应当理解，如果公开了这些材料的组合、子集、相互作用、群组等，而没有明确地公开对各种个体和集体组合以及这些化合物的排列的具体提及，则每种情况均得到本文的明确涵盖和描述。例如，如果公开并讨论了特定的化合物并且讨论了可对包括所述化合物的多个分子进行的多种修改，那么除非有相反的明确说明，否则明确设想了所述化合物的每一个组合和排列以及可能的修改。因此，如果公开了一类分子a、b和c以及一类分子d、e和f并且公开了组合分子a-d的实例，那么即使没有单独列举每一个，也单独和组合地设想了每一个，这意味着组合a-e、a-f、b-d、b-e、b-f、c-d、c-e和c-f被视为得到公开。同样，还公开了这些分子的任何子集或组合。因此，例如，具有a-e、b-f和c-e的子组将被视为公开。此概念适用于本技术的所有方面，包括但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可执行的多个附加步骤，则应当理解，这些附加步骤中的每一个可以与本发明方法的任何特定实施方案或实施方案的组合一起执行。
[0182]
应当理解，本文所公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开功能的某些结构需求，并且应当理解，存在可执行与所公开结构有关的同一功能的多种结构，并且这些结构通常将实现相同的结果。
[0183]
b.化合物
[0184]
在一个方面，本发明公开了可用于治疗或预防与clk2和/或cdk1活性相关的病症的化合物，所述病症诸如色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。在另一方面，所公开的化合物表现出对clk2和/或cdk1活性的调节。在又一方面，所公开的化合物表现出对clk2和/或cdk1活性的抑制。在又一方面，所公开的化合物表现出对clk2活性的抑制。在又一方面，所公开的化合物表现出对cdk1活性的抑制。
[0185]
在一个方面，本发明的化合物可用于治疗或预防与clk2和/或cdk1功能障碍相关的病症和其中涉及clk2或cdk1的其他疾病，如本文进一步描述。
[0186]
可以设想，每种所公开的衍生物可以任选地被进一步取代。也可以设想，任一种或多种衍生物都可以任选从本发明省略。应当理解，所公开的化合物可通过所公开的方法来提供。还应当理解，所公开的化合物可用于所公开的使用方法中。
[0187]
1.结构
[0188]
在一个方面，本发明公开了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：
[0189][0190]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；其中r3选自乙基和异丙基；并且其中ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基，或其药学上可接受的衍生物。
[0191]
在一个方面，本发明公开了具有由下式表示的结构的化合物：
[0192][0193]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；并且其中ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；或者其中ar1是被-cl间位取代的苯基，或其药学上可接受的衍生物。
[0194]
在一个方面，本发明公开了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：
[0195][0196]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；其中r3选自乙基和异丙基；并且其中ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基，或其药学上可接受的衍生物。
[0197]
在一个方面，本发明公开了选自以下的化合物：
[0198][0199]
或其药学上可接受的衍生物。
[0200]
在另一方面，该化合物具有由选自以下的式表示的结构：
[0201][0202]
在另一方面，该化合物具有由选自以下的式表示的结构：
[0203][0204]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0205][0206]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0207][0208]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0209][0210]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0211][0212]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0213][0214]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0215][0216]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0217][0218]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0219][0220]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0221][0222]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0223][0224]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0225][0226]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0227][0228]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0229][0230]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0231][0232]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0233][0234]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0235][0236]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0237][0238]
在另一方面，该化合物选自：
[0239]
[0240][0241]
在另一方面，该化合物选自：
[0242]
[0243][0244]
在另一方面，该化合物选自：
[0245][0246]
在另一方面，该化合物选自：
[0247][0248]
在另一方面，该化合物选自：
[0249][0250]
在另一方面，n选自1和2。在又一方面，n为1。在又一方面，n为2。
[0251]
a.q1和q2基团
[0252]
在一个方面，q1和q2中的每一者独立地选自n和ch。在另一方面，q1为n，并且q2为ch。在又一方面，q1为ch，并且q2为n。在又一方面，q1和q2中的每一者为n。在又一方面，q1和q2中的每一者为ch。
[0253]
在另一方面，q2为n。在又一方面，q2为ch。
[0254]
在另一方面，q1为n。在又一方面，q1为ch。
[0255]
b.z1和z2基团
[0256]
在一个方面，z1选自ch和n，并且z2选自ch2和nh。在另一方面，z1为ch，并且z2为ch2。在又一方面，z1为ch，并且z2为nh。在又一方面，z1为n，并且z2为ch2。在又一方面，z1为n，并且z2为nh。
[0257]
在另一方面，z1为ch，并且z2选自ch2和nh。在又一方面，z1为n，并且z2选自ch2和nh。
[0258]
在另一方面，z2为ch2，并且z1选自ch和n。在又一方面，z2为nh，并且z1选自ch和n。
[0259]
在另一方面，z1选自ch和n。在又一方面，z1为ch。在又一方面，z1为n。
[0260]
在另一方面，z2选自ch2和nh。在又一方面，z2为ch2。在又一方面，z2为nh。
[0261]
c.r1基团
[0262]
在一个方面，r1选自
–
oh、
–
nhr4、
–
(c1-c4烷基)oh和
–
(c1-c4烷基)nhr4。
[0263]
在另一方面，r1选自
–
oh、
–
nhr4、
–
ch2oh、
–
ch2ch2oh、
–
ch2ch2ch2oh、
–
ch(ch3)(ch2oh)、
–
ch2nhr4、
–
ch2ch2nhr4、
–
ch2ch2ch2nhr4和
–
ch(ch3)(ch2nhr4)。在又一方面，r1选自-oh、-nhr4、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2nhr4和-ch2ch2nhr4。在又一方面，r1选自-oh、-nhr4、-ch2oh和-ch2nhr4。
[0264]
在另一方面，r1选自
–
oh和
–
nhr4。在又一方面，r1为
–
oh。在另一方面，r1为
–
nhr4。在又一方面，r1为
–
nh2。
[0265]
在另一方面，r1选自-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4。在又一方面，r1选自
–
ch2oh、
–
ch2ch2oh、
–
ch2ch2ch2oh、
–
ch(ch3)(ch2oh)、
–
ch2nhr4、
–
ch2ch2nhr4、
–
ch2ch2ch2nhr4和
–
ch(ch3)(ch2nhr4)。在又一方面，r1选自
–
ch2oh、
–
ch2ch2oh、
–
ch2nhr4和
–
ch2ch2nhr4。在又一方面，r1选自-ch2oh和-ch2nhr4。
[0266]
在另一方面，r1为-(c1-c4烷基)oh。在又一方面，r1选自
–
ch2oh、
–
ch2ch2oh、
–
ch2ch2ch2oh和
–
ch(ch3)(ch2oh)。在又一方面，r1选自
–
ch2oh和
–
ch2ch2oh。在又一方面，r1为
–
ch2ch2oh。在又一方面，r1为
–
ch2oh。
[0267]
在另一方面，r1为
–
(c1-c4烷基)nhr4。在又一方面，r1选自
–
ch2nhr4、
–
ch2ch2nhr4、
–
ch2ch2ch2nhr4和
–
ch(ch3)(ch2nhr4)。在又一方面，r1选自
–
ch2nhr4和
–
ch2ch2nhr4。在又一方面，r1为
–
ch2ch2nhr4。在又一方面，r1为
–
ch2nhr4。
[0268]
d.r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
基团
[0269]
在一个方面，每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基。在另一方面，每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c4烷基。在又一方面，r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者为氢。
[0270]
在另一方面，每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面，每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢、甲基和乙基。在又一方面，每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和乙基。在又一方面，每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和甲基。
[0271]
e.r3基团
[0272]
在一个方面，r3选自乙基和异丙基。在另一方面，r3为乙基。在又一方面，r3为异丙基。
[0273]
f.r4基团
[0274]
在一个方面，r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基。在另一方面，r4(当存在时)为氢。
[0275]
在另一方面，r4(当存在时)选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面，r4(当存在时)选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在又一方面，r4(当存在时)选自氢、甲基和乙基。在又一方面，r4(当存在时)选自氢和乙基。在又一方面，r4(当存在时)选自氢和甲基。
[0276]
在另一方面，r4(当存在时)选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面，r4(当存在时)选自甲基、乙基、异丙基和正丙基。在又一方面，r4(当存在时)选自甲基和乙基。在又一方面，r4(当存在时)为乙基。在又一方面，r4(当存在时)为甲基。
[0277]
g.r5基团
[0278]
在一个方面，r5选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在另一方面，r5选自
–
f、
–
cl、
–
br、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
–
ch2f、
–
ch2cl、
–
ch2ch2f、
–
ch2ch2cl、
–
chf2、
–
cf3、
–
chcl2、
–
ccl3、
–
och3、
–
och2ch3、
–
nhc(o)ch3、
–
nhc(o)ch2ch3、
–
nhch3、
–
nhch2ch3、
–
n(ch3)2、
–
n(ch2ch3)2和
–
n(ch2ch3)(ch3)。在又一方面，r5选自
–
f、
–
cl、
–
br、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、甲基、乙基、
–
ch2f、
–
ch2cl、
–
ch2ch2f、
–
ch2ch2cl、
–
chf2、
–
cf3、
–
chcl2、
–
ccl3、
–
och3、
–
och2ch3、
–
nhc(o)ch3、
–
nhc(o)ch2ch3、
–
nhch3、
–
nhch2ch3、
–
n(ch3)2、
–
n(ch2ch3)2和
–
n(ch2ch3)(ch3)。在又一方面，r5选自
–
f、
–
cl、
–
br、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、甲基、
–
ch2f、
–
ch2cl、
–
chf2、
–
cf3、
–
chcl2、
–
ccl3、
–
och3、
–
nhc(o)ch3、
–
nhch3和
–
n(ch3)2。
[0279]
在另一方面，r5选自卤素、
–
nh2、c1-c4卤代烷基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，r5选自
–
f、
–
cl、
–
br、
–
nh2、
–
ch2f、
–
ch2cl、
–
ch2ch2f、
–
ch2ch2cl、
–
chf2、
–
cf3、
–
chcl2、
–
ccl3、
–
nhc(o)ch3、
–
nhc(o)ch2ch3、
–
nhch3、
–
nhch2ch3、
–
n(ch3)2、
–
n(ch2ch3)2和
–
n(ch2ch3)(ch3)。在又一方面，r5选自
–
f、
–
cl、
–
br、
–
nh2、
–
ch2f、
–
ch2cl、
–
ch2ch2f、
–
ch2ch2cl、
–
chf2、
–
cf3、
–
chcl2、
–
ccl3、
–
nhc(o)ch3、
–
nhc(o)ch2ch3、
–
nhch3、
–
nhch2ch3、
–
n(ch3)2、
–
n(ch2ch3)2和
–
n(ch2ch3)(ch3)。在又一方面，r5选自
–
f、
–
cl、
–
br、
–
nh2、
–
ch2f、
–
ch2cl、
–
chf2、
–
cf3、
–
chcl2、
–
ccl3、
–
nhc(o)ch3、
–
nhch3和
–
n(ch3)2。
[0280]
在另一方面，r5选自卤素和c1-c4卤代烷基。在又一方面，r5选自
–
f、
–
cl、
–
br、
–
ch2f、
–
ch2cl、
–
ch2ch2f、
–
ch2ch2cl、
–
chf2、
–
cf3、
–
chcl2和
–
ccl3。在又一方面，r5选自
–
f、
–
cl、
–
br、
–
ch2f、
–
ch2cl、
–
chf2、
–
cf3、
–
chcl2和
–
ccl3。
[0281]
在另一方面，r5为卤素。在又一方面，r5选自
–
f、
–
cl和
–
br。在又一方面，r5选自
–
f和
–
cl。在又一方面，r5为
–
f。在又一方面，r5为
–
cl。
[0282]
在另一方面，r5选自
–
nh2和
–
nhc(o)(c1-c4烷基)。在又一方面，r5选自
–
nh2、
–
nhc(o)ch3和
–
nhc(o)ch2ch3。在又一方面，r5选自
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，r5为nh2。在又一方面，r5为
–
nhc(o)ch3。
[0283]
h.ar1基团
[0284]
在一个方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在另一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-2个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-1个基团取代，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被基团单取代，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且是未取代的。
[0285]
在一个方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；或者ar1是被
–
cl间位取代的苯基。
[0286]
在另一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-3个基团取代，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-2个基团取代，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-1个基团取代，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被基团单取代，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被
–
f基团单取代。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被
–
cl基团单取代。在又一方面，ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被
–
nh2基团单取代。
[0287]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的单环芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-3个基团取代的单环芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的单环芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的单环芳基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被基团单取代的单环芳基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是未取代的单环芳基。
[0288]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的单环芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1是被0-3个基团取代的单环芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的单环芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的单环芳基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被基团单取代的单环芳基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被
–
f基团单取代的单环芳基。在又一方面，ar1是被
–
cl基团单取代的单环芳基。在又一方面，ar1是被
–
nh2基团单取代的单环芳基。
[0289]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的苯基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的苯基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的苯基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被基团单取代的苯基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是未取代的苯基。
[0290]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的苯基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1是被0-3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的苯基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的苯基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被基团单取代的苯基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被
–
f基团单取代的苯基。在又一方面，ar1是被
–
cl基团单取代的苯基。在又一方面，ar1是被
–
nh2基团单取代的苯基。
[0291]
在另一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团
独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-2个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-1个基团取代，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被基团单取代，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且是未取代的。
[0292]
在另一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-3个基团取代，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-2个基团取代，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-1个基团取代，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被基团单取代，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被
–
f基团单取代。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被
–
cl基团单取代。在又一方面，ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被
–
nh2基团单取代。
[0293]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-3个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的6元杂芳基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被基团单取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是未取代的6元杂芳基。
[0294]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1是被0-3个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1是被0-1个基团取代的6元杂芳基，所述
基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被基团单取代的6元杂芳基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被
–
f基团单取代的6元杂芳基。在又一方面，ar1是被
–
cl基团单取代的6元杂芳基。在又一方面，ar1是被
–
nh2基团单取代的6元杂芳基。
[0295]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-3个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的吡啶基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被基团单取代的吡啶基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是未取代的吡啶基。
[0296]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1是被0-3个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的吡啶基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被基团单取代的吡啶基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被
–
f基团单取代的吡啶基。在又一方面，ar1是被
–
cl基团单取代的吡啶基。在又一方面，ar1是被
–
nh2基团单取代的吡啶基。
[0297]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的吡啶酮基(pyridinonyl)，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-3个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的吡啶酮基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被基团单取代的吡啶酮基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是未取代的吡啶酮基。
[0298]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1是被0-3个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立
地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的吡啶酮基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被基团单取代的吡啶酮基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被
–
f基团单取代的吡啶酮基。在又一方面，ar1是被
–
cl基团单取代的吡啶酮基。在又一方面，ar1是被
–
nh2基团单取代的吡啶酮基。
[0299]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-3个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被基团单取代的1-氧化吡啶基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是未取代的1-氧化吡啶基。
[0300]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1是被0-3个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被基团单取代的1-氧化吡啶基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被
–
f基团单取代的1-氧化吡啶基。在又一方面，ar1是被
–
cl基团单取代的1-氧化吡啶基。在又一方面，ar1是被
–
nh2基团单取代的1-氧化吡啶基。
[0301]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-3个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的二环杂芳基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被基团单取代的二环杂芳基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是未取代的二环杂芳基。
[0302]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1是被0-3个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的二环杂芳基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被基团单取代的二环杂芳基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被
–
f基团单取代的二环杂芳基。在又一方面，ar1是被
–
cl基团单取代的二环杂芳基。在又一方面，ar1是被
–
nh2基团单取代的二环杂芳基。
[0303]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-3个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的吲哚基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是被基团单取代的吲哚基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar1是未取代的吲哚基。
[0304]
在另一方面，ar1是被0-4个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar1是被0-3个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-2个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被0-1个基团取代的吲哚基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被基团单取代的吲哚基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar1是被
–
f基团单取代的吲哚基。在又一方面，ar1是被
–
cl基团单取代的吲哚基。在又一方面，ar1是被
–
nh2基团单取代的吲哚基。
[0305]
在另一方面，ar1是具有由选自以下的式表示的结构的部分：
[0306][0307]
在另一方面，ar1是具有由下式表示的结构的部分：
[0308][0309]
在另一方面，ar1是具有由选自以下的式表示的结构的部分：
[0310]
[0311]
在另一方面，ar1是具有由下式表示的结构的部分：
[0312][0313]
其中z1选自ch和n；并且其中z2选自ch2和nh。
[0314]
在另一方面，ar1是具有由选自以下的式表示的结构的部分：
[0315][0316]
i.ar2基团
[0317]
在一个方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-2个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-1个基团取代，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被基团单取代，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且是未取代的。
[0318]
在另一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-3个基团取代，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-2个基团取代，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-1个基团取代，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被基团单
取代，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被
–
f基团单取代。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被
–
cl基团单取代。在又一方面，ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被
–
nh2基团单取代。
[0319]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-3个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的6元杂芳基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被基团单取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是未取代的6元杂芳基。
[0320]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar2是被0-3个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的6元杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar2是被0-1个基团取代的6元杂芳基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被基团单取代的6元杂芳基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被
–
f基团单取代的6元杂芳基。在又一方面，ar2是被
–
cl基团单取代的6元杂芳基。在又一方面，ar2是被
–
nh2基团单取代的6元杂芳基。
[0321]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-3个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的吡啶基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被基团单取代的吡啶基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是未取代的吡啶基。
[0322]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar2是被0-3个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的吡啶基，所述基团独立地选
自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的吡啶基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被基团单取代的吡啶基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被
–
f基团单取代的吡啶基。在又一方面，ar2是被
–
cl基团单取代的吡啶基。在又一方面，ar2是被
–
nh2基团单取代的吡啶基。
[0323]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的吡啶酮基(pyridinonyl)，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-3个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的吡啶酮基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被基团单取代的吡啶酮基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是未取代的吡啶酮基。
[0324]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar2是被0-3个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的吡啶酮基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的吡啶酮基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被基团单取代的吡啶酮基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被
–
f基团单取代的吡啶酮基。在又一方面，ar2是被
–
cl基团单取代的吡啶酮基。在又一方面，ar2是被
–
nh2基团单取代的吡啶酮基。
[0325]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-3个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被基团单取代的1-氧化吡啶基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是未取代的1-氧化吡啶基。
[0326]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar2是被0-3个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立
地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的1-氧化吡啶基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被基团单取代的1-氧化吡啶基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被
–
f基团单取代的1-氧化吡啶基。在又一方面，ar2是被
–
cl基团单取代的1-氧化吡啶基。在又一方面，ar2是被
–
nh2基团单取代的1-氧化吡啶基。
[0327]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-3个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的二环杂芳基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被基团单取代的二环杂芳基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是未取代的二环杂芳基。
[0328]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar2是被0-3个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的二环杂芳基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的二环杂芳基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被基团单取代的二环杂芳基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被
–
f基团单取代的二环杂芳基。在又一方面，ar2是被
–
cl基团单取代的二环杂芳基。在又一方面，ar2是被
–
nh2基团单取代的二环杂芳基。
[0329]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-3个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的吲哚基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是被基团单取代的吲哚基，所述基团选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。在又一方面，ar2是未取代的吲哚基。
[0330]
在另一方面，ar2是被0-4个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在另一方面，ar2是被0-3个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-2个基团取代的吲哚基，所述基团独立地选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被0-1个基团取代的吲哚基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被基团单取代的吲哚基，所述基团选自
–
f、
–
cl、
–
nh2和
–
nhc(o)ch3。在又一方面，ar2是被
–
f基团单取代的吲哚基。在又一方面，ar2是被
–
cl基团单取代的吲哚基。在又一方面，ar2是被
–
nh2基团单取代的吲哚基。
[0331]
在另一方面，ar2是具有由下式表示的结构的部分：
[0332][0333]
其中z1选自ch和n；并且其中z2选自ch2和nh。
[0334]
在另一方面，ar2是具有由选自以下的式表示的结构的部分：
[0335][0336]
在另一方面，ar2是具有由下式表示的结构的部分：
[0337][0338]
其中r5选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。
[0339]
在又一方面，ar2是具有由选自以下的式表示的结构的部分：
[0340][0341]
2.示例性化合物
[0342]
在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：
[0343]
[0344][0345]
或其药学上可接受的盐。
[0346]
在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：
[0347][0348]
或其药学上可接受的盐。
[0349]
在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：
[0350][0351]
或其药学上可接受的盐。
[0352]
在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：
[0353][0354]
或其药学上可接受的盐。
[0355]
在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：
[0356][0357]
或其药学上可接受的盐。
[0358]
在一个方面，化合物可以下列结构中的一种或多种存在：
[0359][0360]
或其药学上可接受的盐。
[0361]
3.预示性实例
[0362]
以下化合物实例是预示性实例，并且可使用上文所述的合成方法和本领域技术人员已知的其他一般方法制备。预期预示性化合物作为pank拮抗剂具有活性，并且可使用本文所述的测定方法测定这种活性。
[0363]
在一个方面，化合物可选自：
[0364]
[0365][0366]
或其药学上可接受的盐。
[0367]
在一个方面，化合物可选自：
[0368][0369]
或其药学上可接受的盐。
[0370]
c.制备化合物的方法
[0371]
除了文献中已知的其他标准操作，在实验部分中举例说明或本领域技术人员清楚，本发明化合物可通过采用如下方案所示的反应来制备。为清楚起见，示出了具有单个取代基的实例，其中在本文所公开的定义下允许多个取代基。
[0372]
用于生成本发明化合物的反应是通过采用如下反应方案所示的反应制备的，如下文所述和举例说明。提供以下实例以使得可以更全面地理解本发明，这些实例仅仅是例示性的，不应理解为限制性的。
[0373]
1.途径i
[0374]
在一个方面，取代的嘌呤衍生物可以如下所示进行制备。
[0375]
方案1a.
[0376][0377]
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文别处的化合物描述中所述；其中x为卤素，并且其中ar为ar1或ar2。更具体的实例如下所述。
[0378]
方案1b
[0379][0380]
在一个方面，1.5型化合物和类似化合物可根据上述反应方案1b进行制备。因此，1.8型化合物可通过适当的胺(如上所示的1.6)和适当的烷基卤(如上所示的1.7)的烷化反应来制备。适当的胺和适当的烷基卤可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。烷化反应在适当的碱(例如碳酸钾)存在下，在适当的溶剂(例如二甲基亚砜(dmso))中进行。1.10型化合物可通过适当的嘌呤(如上所示的1.8)与适当的亲核试剂(如上所示的1.9)之间的芳族亲核取代反应来制备。适当的亲核试剂可商购获得或通过本领域技术人员已知
的方法制备。亲核芳族取代反应在适当的碱(例如三乙胺(tea))存在下，在适当的溶剂(例如正丁醇)中，于适当的温度(例如100℃)下进行适当的时长(例如16小时)。如本领域技术人员应当理解的那样，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(与1.1、1.2、1.3和1.4型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式1.5类似的嘌呤衍生物。
[0381]
2.途径ii
[0382]
在一个方面，取代的嘌呤和取代的吡咯并嘧啶衍生物可以如下所示进行制备。
[0383]
方案2a
[0384][0385]
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文别处的化合物描述中所述；其中ar为ar1或ar2。更具体的实例如下所述。
[0386]
方案2b
[0387][0388]
在一个方面，2.3或2.4型化合物和类似化合物可根据上述反应方案2b进行制备。因此，2.6型化合物可通过适当的嘌呤或吡咯并嘧啶(如上所示的1.6)和适当的胺(如上所示的2.5)的芳族亲核取代反应来制备。适当的胺可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。芳族亲核取代反应在适当的碱(例如三乙胺(tea))存在下，在适当的溶剂(例如n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp))中，于适当的温度(例如160℃)下进行适当的时长(例如16小时)。如本领域技术人员应当理解的那样，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(与1.5、2.1和2.2型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式2.3或2.4类似的嘌呤和吡咯并嘧啶衍生物。
[0389]
3.途径iii
[0390]
在一个方面，取代的嘌呤和取代的吡咯并嘧啶可以如下所示进行制备。
[0391]
方案3a
[0392][0393]
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文别处的化合物描述中所述；其中ar为ar1或ar2。更具体的实例如下所述。
[0394]
方案3b
[0395][0396]
在一个方面，3.3或3.4型化合物和类似化合物可根据上述反应方案3b进行制备。因此，3.6型化合物可通过适当的胺(如上所示的3.5)的去保护反应来制备。去保护反应在适当的去保护剂(例如三氟乙酸(tfa))存在下，在适当的溶剂(例如二氯甲烷(dcm))中进行适当的时长(例如1小时)。如本领域技术人员应当理解的那样，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(与3.1和3.2型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式3.3或3.4类似的嘌呤和吡咯并嘧啶衍生物。
[0397]
4.途径iv
[0398]
在一个方面，取代的吡咯并嘧啶衍生物可以如下所示进行制备。
[0399]
方案4a
[0400][0401]
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文别处的化合物描述中所述；其中x为卤素，并且其中ar为ar1或ar2。更具体的实例如下所述。
[0402]
方案4b
[0403][0404]
在一个方面，1.5型化合物和类似化合物可根据上述反应方案4b进行制备。因此，4.2型化合物可通过适当的嘧啶(如上所示的4.1)的卤化反应来制备。适当的嘧啶可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。卤化反应在适当的卤化物(例如溴)和适当的盐(例如乙酸钠)存在下，在适当的溶剂(例如乙酸)中进行。4.3型化合物可通过适当的卤化物(如上所示的4.2)与适当的亲核试剂(如上所示的氰化钾)之间的亲核取代反应来制备。亲核取代反应在适当的溶剂(例如正二甲基亚砜(dmso))中进行。4.9型化合物可通过适当的嘧啶(如上所示的4.3)的烷化来制备。烷化在适当的烷基卤(如上所示的4.8)和适当的碱(例如n,n-二丁基丁-1-胺)、适当的溶剂(例如正二甲基亚砜)存在下进行。4.10型化合物可通过适当的嘧啶(如上所示的4.9)的环化来制备。环化反应在适当的还原剂(例如氢气)和适当的催化剂(例如钯)存在下进行。4.11型化合物可通过适当的吡咯并嘧啶(如上所示的4.10)与适当的亲核试剂(如上所示的1.9)之间的芳族亲核取代反应来制备。适当的亲核试剂可商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备。亲核芳族取代反应在适当的碱(例如三乙胺(tea))存在下，在适当的溶剂(例如正丁醇)中，于适当的温度(例如100℃)下进行
适当的时长(例如16小时)。如本领域技术人员应当理解的那样，上述反应提供了一种通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物类似的化合物(与1.4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5和4.6型化合物类似的化合物)可以在反应中被取代以提供与式4.7类似的吡咯并嘧啶衍生物。
[0405]
d.药物组合物
[0406]
在一个方面，本发明公开了药物组合物，其包含至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[0407]
在各个方面，本发明的化合物和组合物可以药物组合物形式施用，该药物组合物根据预期的施用方法进行配制。本文所述的化合物和组合物可使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制。例如，药物组合物可被配制用于局部或全身施用，例如通过滴注或注射到耳中、吹入(例如吹入耳中)、静脉内、局部或口服施用。
[0408]
用于施用的药物组合物的性质取决于施用方式，并且可以由本领域普通技术人员容易地确定。在各个方面，药物组合物是无菌的或可灭菌的。本发明提供的治疗组合物可含有载体或赋形剂，其中许多是本领域技术人员已知的。可使用的赋形剂包括缓冲液(例如，柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液)、氨基酸、尿素、醇类、抗坏血酸、磷脂、多肽(例如血清白蛋白)、edta、氯化钠、脂质体、甘露醇、山梨醇、水和甘油。本发明提供的核酸、多肽、小分子和其他调节化合物可通过任何标准施用途径施用。例如，施用可以是肠胃外、静脉内、皮下或口服。根据对应的施用途径，可以各种方式配制调节化合物。例如，液体溶液可被制备用于通过滴入耳中施用、注射或摄取；凝胶或粉末可被制备用于摄取或局部施用。制备这种制剂的方法是众所周知的，可见于例如remington’s pharmaceutical sciences，第18版，gennaro编，mack publishing co.,easton,pa 1990。
[0409]
在各个方面，所公开的药物组合物包含作为活性成分的所公开化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选的其他治疗成分或佐剂。本发明组合物包括适于口服、经直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的那些，但在任何给定情况下最合适的途径都将取决于具体宿主以及针对其来施用活性成分的病症的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现，并且通过制药领域中熟知的任何方法制备。
[0410]
在各个方面，本发明的药物组合物可包含药学上可接受的载体和本发明化合物的化合物或药学上可接受的盐。本发明化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种其他治疗活性化合物结合地包含在药物组合物中。
[0411]
所用药物载体可为例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
[0412]
在制备口服剂型组合物时，可采用任何适宜的药物介质。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂；而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可用于形成口服固体制剂，例如粉末剂、胶囊剂和片剂。由于它们易于施用，所以片剂和胶囊剂是借此采用固体药物载体的优选口服剂量单元。任选地，片剂可通过标准水性或非水性技术来包覆。
[0413]
含有本发明的组合物的片剂可通过任选与一种或多种辅助成分或佐剂一起进行
压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
[0414]
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选的一种或多种另外的治疗剂或佐剂。本发明组合物包括适于口服、经直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的组合物，但在任何给定情况下最适合的途径都将取决于具体宿主以及针对其来施用活性成分的病症的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现，并且通过制药领域中熟知的任何方法制备。
[0415]
适于肠胃外施用的本发明的药物组合物可被制备成活性化合物在水中的溶液剂或混悬剂。可包含合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其于油中的混合物中制备分散剂。此外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
[0416]
适于可注射使用的本发明的药物组合物包括无菌水性溶液或分散液。此外，组合物可呈用于即时制备所述无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末形式。在所有情况下，最终可注射形式都必须无菌，并且必须实际上是流体以达成可易于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选应防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油以及其合适混合物的溶剂或分散介质。
[0417]
本发明的药物组合物可呈适于局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉剂、漱口剂、含漱剂等。此外，组合物可呈适于在经皮装置中使用的形式。这些制剂可经由常规加工方法，利用本发明化合物或其药学上可接受的盐来制备。例如，乳膏剂或软膏剂是通过连同约5重量％至约10重量％的化合物一起混合亲水性物质和水以产生具有期望稠度的乳膏剂或软膏剂来制备。
[0418]
本发明的药物组合物可呈适于经直肠施用的形式，其中载体是固体。优选的是混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可通过首先将组合物与软化或熔融的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
[0419]
除上述载体成分之外，上述药物制剂还可酌情包含一种或多种另外的载体成分，诸如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包含其他佐剂以使得制剂与预期接受者的血液等渗。含有本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。
[0420]
在另一方面，有效量是治疗有效量。在又一方面，有效量是预防有效量。
[0421]
在另一方面，将药物组合物施用于哺乳动物。在又一方面，哺乳动物是人。在又一方面，人是患者。
[0422]
在另一方面，药物组合物用于治疗与clk2和/或cdk1活性相关的病症，诸如色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。
[0423]
应当理解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应当理解，所公开的组合物可用于所公开的使用方法中。
[0424]
e.用于治疗受试者的病症的方法
[0425]
在各个方面，本文所公开的化合物和组合物可用于治疗、预防、改善、控制或降低与clk2和/或cdk1活性相关的多种病症的风险，所述病症包括例如色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。因此，在一个方面，本发明公开了治疗受试者中与clk2和/或cdk1活性相关的病症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
[0426]
在一个方面，本发明还公开了用于治疗受试者中具有异常生殖样突变的病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制clk2和cdk1的化合物的步骤。
[0427]
在一个方面，本发明还公开了用于治疗受试者中具有异常生殖样突变的病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的选自以下的化合物的步骤：
[0428][0429]
或其药学上可接受的衍生物。
[0430]
最近报道了仅包含3个手性中心的fr类似物(sudemycin)(lagise tti等人(2013)j med chem 56:10033-44；lagisetti等人(2008)j me d chem 51:6220-4；lagisetti等人(2009)j med chem 52:6979-90；fan等人(2011)acs chem biol 6:582-9)、普拉二烯内酯类似物(gu ndluru等人(2011)medchemcomm 2:904-908)以及最近几种herboxidi ene类似物(lagisetti等人(2014)acs chem biol 9:643-8)的设计和合成，所有这些类似物都是有效调节可变剪接的活性化合物(fan等人(2011)acs chem biol 6:582-9)。然而，最近，有关sf3b1靶向试剂作用机制的细节已得到阐明(effenberger等人(2016)rna 22:350-9)。此外，这些结果还报道了经sudemycin处理的肿瘤细胞的全基因组阵列分析，这表明，sudemycin引起可变的前mrna剪接的快速广泛变化，并且生物素标记的sudemycin探针直接与sf3b1蛋白相互作用(convertini等人(2014)nucleic acids res 42:4947-61)。该合作项目最终得到了sudemycin d6(sd6)(lagisetti等人(2013)j med che m 56:10033-44)，其目前在临床前开发中被作为抗癌剂(参见图1)。其他小组使用一系列筛选策略独立地发现了影响前mrna剪接的新型多样化小分子结构类别(参见图1)。这些化合物包括kh-cb19(fe dorov等人(2011)chem biol 18:67-76)、ariki cpd-2(araki等人(2015)plos one 10:e0116929)和madrasin(pawellek等人(2014)j biol chem 289:34683-98)(参见图1)。据报道，化合物kh-cb19和araki cpd-2是cdc2样激酶(clk)家族的高度选择性抑制剂(fedorov等人(2011)chem biol 18:67-76；araki等人(2015)plos one 10:e0116929)，而
madrasin的分子靶标尚未报道(pawellek等人(2014)j biol chem 289:34683-98)。
[0431]
与上述研究同步，强有力的证据表明前mrna的异常剪接是肿瘤发生的驱动因素(david和manley(2010)genes dev 24:2343-64)，并且剪接体是癌症治疗的有效靶标(webb等人(2013)drug discovery today 18:43-49；bonnal等人(2012)nat rev drug discov 11:847-859)。最近的突破性发现已经发现多种形式的癌症中sf3b1(和/或其他剪接因子)的频发突变，所述癌症包括：骨髓增生异常综合征(mds)(yoshida等人(2011)nature 478:64-9；ogawa,s.(2012)int j hematol 96:438-42)、慢性淋巴细胞白血病(cll)(damm等人(2012)leukemia 26:2027-31)、急性髓性白血病(aml)(murati等人(2012)bmc cancer 12:304；cancer genome atlas research(2013)n engl j med 368:2059-74)、乳腺癌(cancer genome atlas(2012)nature 490:61-70；maguire等人(2015)j pathol 235:571-80)、肺腺肉瘤(imielinski等人(2012)cell 150:1107-20)和葡萄膜黑素瘤(harbour,j.w.(2013)am soc clin oncol educ book第388-391页)。这些遗传学研究也推动了对剪接体频发突变的治疗意义的补充研究。最近，还发现了肿瘤对靶向sf3b1的试剂的选择敏感性的关联(nature 525:384-8)。自然产物筛选、靶标识别、剪接体相关药物化学和高通量转录组测序的共同进展导致独立研究领域的显著趋同。
[0432]
具有异常的剪接体种系突变的人类疾病列于表1中，并且在癌症中发现的体细胞突变列于表2中。人类疾病的进一步描述和可变剪接的调节可见于k.ohe和m.haghwara，”modulation of alternative splicing with chemical compounds in new therapeutics for human diseases”(2015)acs chem.biol.10:914-924，该文献全文以引用方式并入本文。
[0433]
表1
[0434][0435]
表2
[0436]
[0437][0438]
因此，在一个方面，本发明公开了可用于测试和研究不同药效团假设的聚焦文库化合物(参见例如图13)。这些类似物的合成可以使用例如报道的文献方法进行(popowycz等人(2009)journal of medicinal chemistry 52:655-663)。
[0439]
在另一方面，该化合物具有由选自以下的式表示的结构：
[0440][0441]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；其中r3选自乙基和异丙基；并且其中ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基，或其药学上可接受的衍生物。
[0442]
在另一方面，该化合物具有由下式表示的结构：
[0443][0444]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；并且其中ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基
和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；或者其中ar1是被-cl间位取代的苯基，或其药学上可接受的衍生物。
[0445]
在另一方面，该化合物具有由选自以下的式表示的结构：
[0446][0447]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；其中r3选自乙基和异丙基；并且其中ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基，或其药学上可接受的衍生物。
[0448]
在各个方面，所公开的化合物可以与一种或多种其他药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低与所公开的化合物或其他药物可具有效用的clk2和/或cdk1活性相关病症的风险，其中药物组合在一起比单独使用任一种药物更安全或更有效。此类其他药物可通过其常用途径和用量与本发明化合物同时或依次施用。当本发明的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选含有此类其他药物和所公开化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法还可包括其中所公开的化合物和一种或多种其他药物以不同的重叠方案施用的疗法。还可以设想，当与一种或多种其他活性成分组合使用时，所公开的化合物和其他活性成分可以比单独使用每一者时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物之外，药物组合物还包括含有一种或多种其他活性成分的那些。
[0449]
在另一方面，所述化合物表现出对clk2和/或cdk1活性的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2和cdk1活性的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2或cdk1活性的抑制。
[0450]
在另一方面，所述化合物表现出clk2和/或cdk1活性的降低。在又一方面，所述化合物表现出clk2和cdk1活性的降低。在又一方面，所述化合物表现出clk2活性的降低。在又一方面，所述化合物表现出cdk1活性的降低。在又一方面，所述化合物表现出clk2或cdk1活性的降低。
[0451]
在另一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约15μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约10μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约5μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约1μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约0.5μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约0.1μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约0.05μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约
0.01μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.001μm至约0.005μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.005μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.01μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.05μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.1μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约0.5μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约1μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约5μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约10μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对clk2活性的ic
50
为约15μm至约25μm的抑制。
[0452]
在另一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约15μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约10μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约5μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约1μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约0.5μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约0.1μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约0.05μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约0.01μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.001μm至约0.005μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.005μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.01μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.05μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.1μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约0.5μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约1μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约5μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约10μm至约25μm的抑制。在又一方面，所述化合物表现出对cdk1活性的ic
50
为约15μm至约25μm的抑制。
[0453]
在另一方面，所述病症选自色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。在又一方面，所述病症是色素性视网膜炎。在又一方面，所述病症是1型mopd。在又一方面，所述病症是癌症。在又一方面，癌症选自慢性淋巴细胞白血病(cll)、脊髓发育不良、骨髓增生异常综合征(mds)、急性髓性白血病(aml)、乳腺癌、肺腺肉瘤和葡萄膜黑素瘤。
[0454]
在另一方面，受试者是哺乳动物。在又一方面，受试者是人。
[0455]
在另一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要治疗具有异常种系突变的病症。在又一方面，在施用步骤之前，受试者具有发展病症的风险。
[0456]
在另一方面，该方法还包括鉴定需要治疗具有异常种系突变的病症的受试者的步骤。
[0457]
f.用于抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1的方法
[0458]
在一个方面，本发明公开了抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1活性的方法，该方法包括使至少一个细胞与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐接
触的步骤。
[0459]
在一个方面，本发明公开了用于抑制受试者中的clk2和/或cdk1的方法，该方法包括向受试者施用有效量的至少一种具有由选自以下的式表示的结构的化合物或其药学上可接受的衍生物的步骤：
[0460][0461]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；其中r3选自乙基和异丙基；并且其中ar1选自单环芳基、6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。
[0462]
在一个方面，本发明公开了用于抑制受试者中的clk2和/或cdk1的方法，该方法包括向受试者施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的衍生物的步骤：
[0463][0464]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；并且其中ar1选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
–
oh、
–
nh2、
–
cn、
–
no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；或者其中ar1是被-cl间位取代的苯基。
[0465]
在一个方面，本发明公开了用于抑制受试者中的clk2和/或cdk1的方法，该方法包括向受试者施用有效量的至少一种具有由选自以下的式表示的结构的化合物或其药学上可接受的衍生物的步骤：
[0466][0467]
其中n选自1和2；其中q1和q2中的每一者独立地选自n和ch；其中r1选自-oh、-nhr4、-(c1-c4烷基)oh和-(c1-c4烷基)nhr4；其中r4(当存在时)选自氢和c1-c4烷基；其中每
次出现的r
2a
、r
2b
、r
2c
、r
2d
、r
2e
和r
2f
中的每一者独立地选自氢和c1-c8烷基；其中r3选自乙基和异丙基；并且其中ar2选自6元杂芳基和二环杂芳基，并且被0-4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、
–
nhc(o)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基。
[0468]
在一个方面，本发明公开了用于抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1的方法，该方法包括使至少一个细胞与有效量的选自以下的化合物接触的步骤：
[0469][0470]
或其药学上可接受的盐，从而抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1。
[0471]
在另一方面，clk2和cdk1中的每一种均被抑制。在又一方面，clk2和cdk1中的一种被抑制。在又一方面，clk2被抑制。在又一方面，cdk1被抑制。
[0472]
在另一方面，细胞是哺乳动物细胞。在又一方面，细胞是人细胞。在又一方面，细胞在施用步骤之前已从人体分离。在又一方面，细胞是癌细胞。
[0473]
在另一方面，经由施用于受试者进行接触。
[0474]
在另一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要抑制clk2和/或cdk1。在又一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要抑制clk2和cdk1。在又一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要抑制clk2。在又一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要抑制cdk1。在又一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要抑制clk2或cdk1。
[0475]
在另一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要治疗与clk2和/或cdk1活化相关的病症。在又一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要治疗与clk2和cdk1活化相关的病症。在又一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要治疗与clk2活化相关的病症。在又一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要治疗与cdk1活化相关的病症。在又一方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要治疗与clk2或cdk1活化相关的病症。
[0476]
g.使用化合物和组合物的方法
[0477]
本发明提供了使用所公开的组合物或药物的方法。在一个方面，使用方法涉及病症的治疗。在另一方面，所公开的化合物可作为单一试剂或与一种或多种其他药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低所述化合物或其他药物具有效用的上述疾病、障碍和病症的风险，其中药物组合在一起比单独使用任一种药物更安全或更有效。所述其他药物可通过其常用途径和用量与所公开的化合物同时或依次施用。当所公开的化合物与一种或多种
其他药物同时使用时，优选含有此类药物和所公开化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法也可按照重叠方案进行施用。还可以设想，一种或多种活性成分和所公开的化合物的组合可以比单一试剂更有效。
[0478]
本发明的药物组合物和方法还可包含如本文所指出的通常用于治疗以上提及的病理状况的其他治疗活性化合物。
[0479]
1.药物制备
[0480]
在一个方面，本发明公开了用于制备用于治疗哺乳动物中与clk2和/或cdk1功能障碍相关的病症的药物的方法，该方法包括将治疗有效量的所公开化合物或所公开方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
[0481]
关于这些应用，本发明的方法包括向动物、具体地讲哺乳动物、更具体地讲人施用治疗有效量的能够有效抑制蛋白质、尤其是clk2和/或cdk1的化合物。在本发明的上下文中，向动物、具体地讲人施用的剂量应足以在合理的时间范围内影响动物的治疗响应。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的身体状况、动物的体重以及病症的严重程度和阶段。
[0482]
因此，在一个方面，本发明涉及药物的制备，包括将所公开化合物或所公开制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
[0483]
2.化合物和组合物的用途
[0484]
本发明还提供了所公开的化合物和组合物的用途。因此，在一个方面，本发明涉及clk2和/或cdk1的抑制剂的用途。
[0485]
在另一方面，本发明涉及所公开化合物或所公开方法的产物在制备用于治疗与clk2和/或cdk1活性相关的病症的药物中的用途，所述病症诸如色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。
[0486]
在另一方面，所述用途涉及制备药物组合物以用作药物的方法，该药物组合物包含治疗有效量的所公开化合物或所公开方法的产物以及药学上可接受的载体。
[0487]
在另一方面，所述用途涉及制备药物组合物的方法，该药物组合物包含治疗有效量的所公开化合物或所公开方法的产物，其中药学上可接受的载体与治疗有效量的所公开化合物或所公开方法的产物紧密混合。
[0488]
在各个方面，所述用途涉及色素性视网膜炎的治疗。在另一方面，所述用途涉及脊椎动物中色素性视网膜炎的治疗。在另一方面，所述用途涉及人受试者中色素性视网膜炎的治疗。
[0489]
在各个方面，所述用途涉及1型mopd的治疗。在另一方面，所述用途涉及脊椎动物中1型mopd的治疗。在另一方面，所述用途涉及人受试者中1型mopd的治疗。
[0490]
在各个方面，所述用途涉及癌症的治疗。在另一方面，所述用途涉及脊椎动物中癌症的治疗。在另一方面，所述用途涉及人受试者中癌症的治疗。化合物和组合物可用于治疗的癌症的实例包括但不限于白血病、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、成髓细胞型、早幼粒细胞型、髓单核细胞型、单核细胞型、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、重链病、实体瘤、肉瘤和癌、纤维肉瘤、粘液肉
瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原型肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、结肠直肠癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤，成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
[0491]
应当理解，所公开的用途可以与所公开的化合物、方法、组合物和试剂盒结合使用。在另一方面，本发明涉及所公开的化合物或药物组合物用于治疗哺乳动物中与clk2和/或cdk1活性相关的病症的用途。
[0492]
在另一方面，本发明涉及所公开化合物或组合物在制备用于治疗与clk2和/或cdk1活性相关的病症的药物中的用途，所述病症选自色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。
[0493]
3.试剂盒
[0494]
在一个方面，本发明公开了试剂盒，该试剂盒包含有效量的所公开化合物和下列中的一者或多者：(a)至少一种已知能够治疗具有异常生殖样突变的病症的试剂；(b)至少一种已知能够活化clk2和/或cdk1的试剂；(b)至少一种已知能够抑制clk2和/或cdk1的试剂；以及(d)用于治疗具有异常生殖样突变的病症的说明书。
[0495]
在各个方面，本文所述的试剂和药物组合物可以在试剂盒中提供。试剂盒还可包括本文所述的试剂和药物组合物的组合。
[0496]
在各个方面，信息材料可以是与本文所述方法和/或用于本文所述方法的试剂的用途有关的描述性、指导性、营销性或其他材料。例如，信息材料可以与本文的试剂用于治疗患有或有风险发展与clk2和/或cdk1活性相关的病症的受试者的用途有关。试剂盒还可包括用于将本发明的试剂施用于细胞(在培养物中或体内)和/或用于向患者施用细胞的用具。
[0497]
在各个方面，信息材料可包括用于以合适的方式施用药物组合物和/或细胞以便例如以合适的剂量、剂型或施用方式(例如，本文所述的剂量、剂型或施用方式)治疗人的说明书。在另一方面，信息材料可包括将药物组合物施用于合适的受试者(例如，患有或有风险发展与clk2和/或cdk1活性相关的病症的人)的说明书。
[0498]
在各个方面，试剂盒的组合物可包含其他成分，例如溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、芳香剂或其他化妆品成分。在这些方面，试剂盒可包括用于混合试剂和其他成分或者用于将一种或多种化合物与其他成分一起使用的说明书。
[0499]
在另一方面，所述具有异常生殖样突变的病症选自色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。
[0500]
在另一方面，共同配制化合物和至少一种已知能够治疗具有异常生殖样突变的病症的试剂。在又一方面，共同包装化合物和至少一种已知能够治疗具有异常生殖样突变的病症的试剂。
[0501]
在另一方面，共同配制化合物和至少一种已知能够活化clk2和/或cdk1的试剂。在又一方面，共同包装化合物和至少一种已知能够活化clk2和/或cdk1的试剂。
[0502]
在另一方面，共同配制化合物和至少一种已知能够抑制clk2和/或cdk1的试剂。在又一方面，共同包装化合物和至少一种已知能够抑制clk2和/或cdk1的试剂。
[0503]
在另一方面，所述具有异常生殖样突变的病症选自色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。
[0504]
在另一方面，至少一种已知能够治疗癌症的试剂选自烷化剂、抗代谢剂、抗瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、mtor抑制剂或其他化学治疗剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在又一方面，抗瘤抗生素选自多柔比星、米托蒽醌、博来霉素、柔红霉素、更生霉素、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、喷司他丁和戊柔比星或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在又一方面，抗代谢剂选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、羟基脲、巯嘌呤、培美曲塞、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、普拉曲沙、氟尿苷、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在又一方面，烷化剂选自卡铂、顺铂、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀、白消安、洛莫司汀、达卡巴嗪、奥沙利铂、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、替莫唑胺、噻替哌、苯达莫司汀和链脲霉素或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物中的一种或多种。在又一方面，有丝分裂抑制剂选自伊立替康、拓扑替康、鲁吡替康、卡巴他赛、多西紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、伊沙匹隆、长春瑞滨、长春碱和替尼泊苷或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在又一方面，mtor抑制剂选自依维莫司、西罗莫司和替西罗莫司或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
[0505]
在另一方面，试剂盒还包含多个剂型，所述多个包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的化合物和至少一种已知能够治疗具有异常生殖样突变的病症的试剂。在又一方面，有效量是治疗有效量。在又一方面，有效量是预防有效量。在又一方面，共同包装每个剂量的化合物和至少一种已知能够治疗具有异常生殖样突变的病症的试剂。在又一方面，共同配制每个剂量的化合物和至少一种已知能够治疗具有异常生殖样突变的病症的试剂。
[0506]
在另一方面，试剂盒还包含多个剂型，所述多个包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的化合物和至少一种已知能够活化clk2和/或cdk1的试剂。在又一方面，有效量是治疗有效量。在又一方面，有效量是预防有效量。在又一方面，共同包装每个剂量的化合物和至少一种已知能够活化clk2和/或cdk1的试剂。在又一方面，共同配制每个剂量的化合物和至少一种已知能够活化clk2和/或cdk1的试剂。
[0507]
在另一方面，试剂盒还包含多个剂型，所述多个包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的化合物和至少一种已知能够抑制clk2和/或cdk1的试剂。在又一方面，有效量是治疗有效量。在又一方面，有效量是预防有效量。在又一方面，共同包装每个剂量的化合物和至少一种已知能够抑制clk2和/或cdk1的试剂。在又一方面，共同配制每个剂量的化合物和至少一种已知能够抑制clk2和/或cdk1的试剂。
[0508]
4.受试者
[0509]
在各个方面，本文所公开的方法的受试者是脊椎动物，例如哺乳动物。因此，本文所公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不代表特定的年龄或性别。因此，成年和新生受试者以及胎儿无论雄性或雌性都意图被涵盖。患者是指受疾病或病症折磨的受试者。术语“患者”包括人和兽医学受试者。
[0510]
在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者需要治疗。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，已诊断出受试者患有与pank活性相关的病症。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者被确认为需要治疗。在一个方面，可以用本文所公开的化合物或组合物预防性治疗受试者，如本文别处所讨论。
[0511]
a.剂量
[0512]
本文所述试剂和药物组合物的毒性和治疗功效可通过标准药物规程使用培养物或实验动物中的任一种细胞来确定，以测定ld
50
(对50％的群体致死的剂量)和ed
50
(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为ld
50
/ed
50
的比率。优选表现出大治疗指数的多肽或其他化合物。
[0513]
从细胞培养测定和进一步的动物研究获得的数据可用于配制用于人的一系列剂量。此类化合物的剂量优选地落在包括ed
50
且毒性最小或无毒性并且对人的听觉能力具有很小的不利影响或没有不利影响的循环浓度范围内。剂量可根据所采用的剂型和所利用的施用途径而在该范围内变化。对于本文所述方法中使用的任何试剂，治疗有效剂量最初可通过细胞培养测定来估计。可在动物模型中配制剂量以获得包括如在细胞培养中所确定的ic
50
(即，实现症状的半数最大抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这种信息可用于更准确地测定在人类中有用的剂量。分化剂的示例性剂量为至少约0.01至3000mg/天，例如至少约0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、1、2、5、10、25、50、100、200、500、1000、2000或3000mg/kg/天或更多。
[0514]
制剂和施用途径可以根据所治疗的疾病或病症以及所治疗的具体人来定制。例如，受试者可以每天一次或两次或更多次接受一定剂量的试剂，并持续一周、一个月、六个月、一年或更长时间。治疗可以无限期地持续，例如在人的整个生命周期中。治疗可以定期或不定期地施用(每隔一天一次或每周两次)，并且可以在整个治疗过程中调节施用的剂量和时间。剂量可以在治疗方案的过程中保持恒定，或者可以在治疗过程中减少或增加。
[0515]
在各个方面，所述剂量有助于预防和治疗的预期目的，而没有不期望的副作用，例如毒性、刺激或过敏响应。尽管个体需求可以变化，但有效量的制剂的最佳范围的确定在本领域的技术范围内。人剂量可以从动物研究中容易地推断(katocs等人，(1990)remington'spharmaceutical sciences，第18版，第27章，gennaro编，mack publishing co.,easton,pa)。通常，提供有效量的制剂所需的剂量(可由本领域技术人员调整)将根据若干因素而变化，包括年龄、健康、身体状况、体重、接受者的疾病或病症的类型和程度、治疗频率、协同治疗(如果需要)的性质以及期望效果的性质和范围(nies等人，(1996)，goodman&gilman's the pharmacological basis of therapeutics，第9版，第3章，hardman等人编，mcgraw-hill,new york,ny)。
[0516]
b.施用途径
[0517]
本发明还提供了施用所公开的化合物和组合物的途径。本发明的化合物和组合物可通过使用全身施用和/或局部施用的直接疗法进行施用。在各个方面，施用途径可以由患者的医疗服务人员或临床医生确定，例如在评估患者之后确定。在各个方面，可定制各个患者的疗法，例如所用试剂的类型、施用途径和施用频率可以个性化。另选地，可使用标准治疗过程例如使用预先选择的试剂和预先选择的施用途径和施用频率进行治疗。
[0518]
全身施用途径可包括但不限于肠胃外施用途径，例如静脉内注射、肌内注射和腹
膜内注射；肠内施用途径，例如通过口服途径施用、锭剂、压制片剂、丸剂、片剂、胶囊剂、滴剂(例如，滴耳剂)、糖浆剂、混悬剂和乳剂；直肠施用，例如直肠栓剂或灌肠剂；阴道栓剂；尿道栓剂；透皮施用途径；以及吸入(例如，鼻喷剂)。
[0519]
在各个方面，上述施用方式可以任何顺序组合。
[0520]
h.实施例
[0521]
提出以下实施例以便向本领域普通技术人员提供对如何制备和评估本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且意图仅对本发明进行例示，而非旨在限制被本发明者视为他们的发明的范围。已尽力确保数值(例如量、温度等)的准确性，但对一些误差和偏差应予以说明。除非另外指明，否则份数为重量份，温度以℃表示或处于环境温度下，并且压力等于或接近大气压。
[0522]
本文提供的实施例用于说明本发明，并不应理解为以任何方式限制本发明。本文提供的实施例用于说明本发明，并不应理解为以任何方式限制本发明。
[0523]
1.化学实验
[0524]
a.概述
[0525]
除非另外说明，否则所有商业试剂均从市售来源获得并且无需纯化即可使用。在biotage sp-1色谱系统上执行快速柱层析法。通过暴露于紫外光(254nm)，使tlc板可视化。使用cdcl3、cd3od或dmso-d6作为溶剂，分别使用400mhz和300mhz记录1h和
13
c光谱。化学位移以相对于残留溶剂的百万分率(ppm)报告(对于氯仿，1h nmr的δ为7.24ppm，并且碳nmr的δ为77.02ppm)。对于dmso，1h nmr的δ为2.47ppm。对于cd3od，
13
c nmr的δ为49.00ppm。耦合常数以赫兹(hz)报告。以下缩写用于表示多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。在与finnigan surveyor plus hplc系统(thermo scientific)耦合的lcq fleet ion trap质谱仪(thermo scientific)上记录具有电喷雾电离(esi)的质谱。在ltq-orbitrap xl(thermo scientific)上使用静态纳米电喷雾电离在正离子分布模式下以100,000的标称分辨率设置记录高分辨率质谱。对每个样品平均进行大约50次扫描，并且所得的傅立叶变换频域光谱用来自外部校准混合物的校准常数进行质量分配。将实验质量数和同位素分布与理论值进行比较。报告的所有化合物的纯度为至少95％，如通过hplc所判定(waters xbridge c18，250mm x 4.6mm id，5μm色谱柱；10μl进样；在15min内10-100％mecn/h2o+0.1％tfa梯度；1ml/min流速；esi；正离子模式；在310nm或340nm下进行uv检测)。使用1dm池，在na d线(λ＝589nm)下通过自动iv偏振计测量旋光度。在适用时，使用co2和hplc级meoh作为流动相，通过超临界流体色谱(sfc)(jasco pu-2088plus系统和手性柱(ad-h)21x 250mm，5μm)进行对映体的分离。
[0526]
其他缩写：clk，cdc2样激酶。mdm2，小鼠双微体2同系物。luc，荧光素酶。tea，三乙胺。dipea，二异丙基乙胺。etoac，乙酸乙酯。
[0527]
b.2,6-二氯-9-异丙基-9h-嘌呤的合成
[0528]
[0529]
在室温下，向2,6-二氯-9h-嘌呤(12.5g，66.1mmol)在75ml dmso中的溶液中加入碳酸钾(27.4g，198mmol)和2-碘丙烷(33ml，330mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5天，用水猝灭，并用etoac(4x500ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩，并通过自动快速柱层析法(己烷-etoac：20-60％梯度)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(10.6g，70％)，熔点为153
–
156℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.16(s,1h),4.91(hept,j＝6.8hz,1h),1.65(dd,j＝6.8,1hz,8h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ152.7,152.6,151.6,143.5,131.0,48.4,22.5；c8h8cl2n4(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为231.0199；实测值为231.0199。
[0530]
c.2,6-二氯-9-乙基-9h-嘌呤的合成
[0531][0532]
在烷化中使用溴乙烷以类似于2,6-二氯-9-异丙基-9h-嘌呤的方式制备标题化合物。收率69％，白色固体，熔点105
–
106℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),4.33(q,j＝7.4hz,3h),1.65
–
1.45(m,6h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ153.0,152.9,151.7,145.3,130.8,39.7,15.3；c7h6cl2n4(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为217.0042；实测值为217.0040。
[0533]
d.2-氯-n-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-胺的合成
[0534][0535]
在室温下，用tea(1.30ml，9.01mmol)和3-氯苯胺(0.71ml，6.75mmol)处理2,6-二氯-9-异丙基-9h-嘌呤(1.30g，5.63mmol)在8.4ml正丁醇中的溶液。将反应混合物在100℃下搅拌18小时，冷却至室温并浓缩。将残余物分散于水中，并用etoac(50ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)并浓缩。通过自动快速柱层析法(己烷-etoac：20-60％梯度)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.47g，81％)。熔点为134
–
136℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.88(2s,2h),7.67(dd,j＝8.3,2.9hz,1h),7.31(t,j＝8.3hz,1h),7.13
–
7.07(d,j＝2.9hz,1h),4.87(p,j＝6.9hz,1h),1.61(d,j＝6.7hz,6h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ153.8,151.9,150.4,139.4,138.5,134.6,130.0,123.8,120.1,119.1,118.1,47.5,22.7；c
14h13
cl2n5(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为322.0621；实测值为322.0621。
[0536]
e.2-氯-n-(3-氯苯基)-9-乙基-9h-嘌呤-6-胺的合成
[0537]
[0538]
以与2-氯-n-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-胺类似的方式从2,6-二氯-9-乙基-9h嘌呤制备标题化合物。收率66％，黄色固体。熔点134
–
136℃；1h nmr(cdcl3)δ7.95
–
7.85(m,1h),7.83(s,1h),7.71
–
7.60(m,1h),7.31(t,j＝8.1hz,1h),7.10(ddd,j＝7.9,2.0,1.0hz,1h),4.27(q,j＝7.3hz,2h),1.55(t,j＝7.3hz,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.1,151.9,150.7,140.5,139.3,134.6,130.0,123.9,120.1,118.9,118.2,39.2,15.5；c
13h11
cl2n5(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为308.0464；实测值为308.0464。
[0539]
f.示例性一般程序：外消旋n
2-(顺式-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-乙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(1)的合成
[0540][0541]
在室温下，向2-氯-n-(3-氯苯基)-9-乙基-9h-嘌呤-6-胺(0.360g，1.17mmol)在6.0ml nmp中的溶液中加入tea(0.33ml，2.3mmol)和顺式-环己烷-1,2-二胺(0.400g，3.50mmol)。将反应混合物在160℃下搅拌12小时，使其冷却至室温，然后在水与二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)并浓缩，最后通过自动快速柱层析法(含10％nh4oh的二氯甲烷-甲醇：0-10％梯度)纯化，得到呈褐色固体的1(0.244g，54％)，熔点为90
–
91℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.11(br s,1h),7.59(br s,1h),7.46(s,1h),7.35(d,j＝8.2hz,1h,),7.17(t,j＝8.2hz,1h),6.89-6.98(m,1h),5.23(d,j＝7.8hz,1h),3.83-4.11(m,3h),3.21(br s,1h),1.69(br s,5h),1.46-1.66(m,5h),1.42(t,j＝7.2hz,3h)；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ158.7,152.4,152.1,142.4,138.7,133.1,130.3,121.7,119.6,118.7,114.4,52.7,49.7,38.0,31.3,27.1,23.9,20.5,15.7；c
19h24
cln7(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为386.1855；实测值为386.1855。
[0542]
g.n
2-((1r,2r)-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-乙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(5)的合成
[0543][0544]
从2-氯-n-(3-氯苯基)-9-乙基-9h-嘌呤-6-胺和光学纯(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺，以与1类似的方式制备标题化合物。收率41％，灰白色固体，熔点90
–
91℃；[α]
d24
＝-23.2
°
(c 1.0,chcl3)；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.25(br s,1h),7.59(br s,1h),7.54(s,1h),7.36(d,j＝8.2hz,1h),7.19-7.25(m,1h),7.02(d,j＝7.8hz,1h),4.81(d,j＝9.0hz,1h),4.10(q,j＝7.3hz,2h),3.75(d,j＝8.6hz,1h),2.52(d,j＝9.4hz,1h),2.18(d,j＝12.5hz,1h),2.04(br s,2h),1.77(m,4h),1.50(t,j＝7.3hz,3h),1.12-1.40(m,4h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ159.6,151.8,140.6,137.3,134.3,129.6,122.4,119.7,117.4,114.7,
58.2,56.0,38.2,35.0,32.9,25.3,25.2,15.3；c
19h24
cln7(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为386.1855；实测值为386.1855。
[0545]
h.n
2-((1s,2s)-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-乙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(6)的合成
[0546][0547]
从2-氯-n-(3-氯苯基)-9-乙基-9h-嘌呤-6-胺和光学纯(1s,2s)-环己烷-1,2-二胺，以与1类似的方式制备标题化合物。收率42％，褐色固体，熔点90
–
91℃；[α]
d24
＝+25.6
°
(c 1.0,chcl3)；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.25(br s,1h),7.64(br s,1h),7.49-7.56(m,1h),7.37(d,j＝7.8hz,1h),7.19-7.24(m,1h),7.02(d,j＝6.7hz,1h),4.80(d,j＝9.0hz,1h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),3.74(dd,j＝9.6,5.7hz,1h),2.52(d,j＝4.7hz,1h),2.18(d,j＝12.9hz,1h),2.05(br s,2h),1.77(br s,3h),1.49(q,j＝6.8hz,4h),1.09-1.35(m,4h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ159.6,151.8,151.7,140.6,137.3,134.3,129.6,122.4,119.7,117.5,114.7,58.1,56.1,38.3,34.9,32.9,25.3,25.1,15.3；c
19h24
cln7(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为386.1855；实测值为386.1858。
[0548]
i.n
2-((1r,2r)-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(7)的合成
[0549][0550]
从2-氯-n-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-胺和光学纯(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺，以与1类似的方式制备标题化合物。收率48％，褐色固体，熔点106
–
108℃；[α]
d24
＝-22.7
°
(c 1.0,chcl3)；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.21(br s,1h),7.70(br s,1h),7.52-7.62(m,1h),7.38(d,j＝8.2hz,1h),7.18-7.25(m,1h),7.02(d,j＝8.2hz,1h),4.82(d,j＝9.4hz,1h),4.63-4.73(m,1h),4.04-4.16(m,1h),3.68-3.81(m,1h),2.52-2.63(m,1h),2.18(d,j＝13.3hz,1h),2.03-2.13(m,2h),1.78(d,j＝10.2hz,2h),1.56(dd,j＝6.7,1.2hz,6h),1.19-1.49(m,4h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ159.2,151.9,140.5,135.5,134.3,129.7,122.6,119.8,117.7,115.0,111.0,57.2,56.3,46.4,33.8,32.7,25.1,24.9,22.6；c
20h26
cln7(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为400.2011；实测值为400.2011。
[0551]
j.n
2-((1s,2s)-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(8)的合成
[0552][0553]
从2-氯-n-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-胺和光学纯(1s,2s)-环己烷-1,2-二胺，以与1类似的方式制备标题化合物。收率45％，灰白色固体，熔点103
–
105℃；[α]
d24
＝+26.5
°
(c 1.0,chcl3)；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.24(br s,1h),7.66(br s,1h),7.53-7.61(m,1h),7.37(br s,1h),7.25(br s,1h),7.02(d,j＝7.0hz,1h),4.80(d,j＝9.4hz,1h),4.67(d,j＝6.7hz,1h),4.12(d,j＝7.0hz,1h),3.73(br s,1h),2.53(br s,1h),2.17(br s,1h),2.04(d,j＝4.3hz,2h),1.77(br s,2h),1.57(d,j＝6.7hz,6h),1.47(br s,1h),1.12-1.39(m,4h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ169.4,159.4,151.9,151.4,140.6,135.4,134.3,129.6,122.4,119.7,117.5,58.2,56.0,46.3,35.0,32.8,25.3,25.1,22.6；c
20h26
cln7(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为400.2011，实测值为400.2013。
[0554]
k.方法1：n
2-((1r,2s)-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(9)的合成
[0555][0556]
将2-氯-n-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-胺(247mg，0.77mmol)和((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(328mg，1.53mmol)于0.75ml dipea中的混合物加入并在110℃下搅拌5天，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，将有机相在真空下浓缩，并通过自动快速柱层析法(己烷-etoac：0-100％梯度)纯化残余物，得到原料和产物的混合物，将其与1ml tfa在5ml二氯甲烷中反应17小时，然后浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层并通过自动快速柱层析法(含10％nh4oh的二氯甲烷-甲醇：0-10％梯度)纯化，得到呈灰白色固体的9(81mg，26％)，熔点为100
–
102℃；[α]
d24
＝+3.1
°
(c 1.0,chcl3)；1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.25(s,1h),7.96(s,1h),7.85(s,1h),7.25(t,j＝8.1hz,1h),6.97(ddd,j＝7.9,2.1,0.9hz,1h),6.23(d,j＝7.6hz,1h),4.56(p,j＝6.7hz,1h),3.84(s,1h),3.10(m,1h),1.69
–
1.51(m,6h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.31(m,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ158.9,151.9,151.4,140.5,135.4,134.4,129.7,122.5,119.6,117.6,115.1,52.4,50.0,46.4,30.1,27.3,23.4,22.6,20.6；c
20h26
cln7(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为400.2011；实测值为400.2007。
[0557]
l.方法1：n
2-((1s,2r)-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(10)的合成
[0558][0559]
使用24((1s,2r)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，以与9类似的方式制备标题化合物。收率21％，灰白色固体，熔点100
–
102℃；[α]
d24
＝-2.4
°
(c 1.0,chcl3)；1h nmr(dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.26(s,1h),7.95(s,1h),7.85(s,1h),7.25(t,j＝8.1hz,1h),6.96(ddd,j＝8.0,2.1,0.9hz,1h),6.19(d,j＝7.7hz,1h),4.56(p,j＝6.8hz,1h),3.81(s,1h),3.08(m,1h),1.70
–
1.50(m,6h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.30(m,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ158.9,151.9,151.6,140.7,135.4,134.3,129.6,122.3,119.6,117.4,114.8,52.8,49.8,46.2,31.9,27.6,23.4,22.6,21.0；c
20h26
cln7(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为400.2011；实测值为400.2011。
[0560]
m.用于制备9和10的方法2
[0561]
(1)步骤1
[0562]
从2-氯-n-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-胺和顺式-环己烷-1,2-二胺，以与1类似的方式制备标题化合物。收率52％，褐色固体，熔点102
–
104℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.17(br s,1h),7.67(br s,1h),7.58(s,1h),7.43(d,j＝8.2hz,1h),7.19-7.25(m,1h),7.01(d,j＝8.2hz,1h),5.27(d,j＝7.8hz,1h),4.67(dt,j＝13.8,7.0hz,1h),4.00-4.18(m,1h),3.28(br s,1h),1.70-1.82(m,6h),1.56(d,j＝7.0hz,6h),1.36-1.52(m,4h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ158.9,151.9,151.5,140.7,135.3,134.4,129.6,122.4,119.6,117.4,114.8,52.9,49.8,46.3,32.0,27.7,23.4,22.6,21.0；c
20h26
cln7(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为400.2011；实测值为400.2010。
[0563]
(2)步骤2
[0564]
在室温下，用tea(0.092ml，0.66mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.069g，0.32mmol)处理n
2-(顺式-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(0.105g，0.263mmol)在5.2ml thf中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。使用己烷-etoac(10-80％梯度)通过快速柱层析法进行粗品的纯化，以获得呈褐色固体的外消旋(顺式-2-((6-((3-氯苯基)氨基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.102g，78％)，熔点为160
–
161℃；1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),8.23(s,1h),8.02
–
7.94(m,1h),7.84(s,1h),7.26(t,j＝8.1hz,1h),6.97(ddd,j＝8.0,2.2,0.9hz,1h),6.58(s,1h),6.18(s,1h),4.56(p,j＝6.8hz,1h),3.98(br s,1h),3.80(br s,1h),1.78(s,2h),1.63
–
1.41(m,4h),1.46(dd,j＝6.8,5.3hz,6h),1.31(s,9h),1.15
–
1.04(m,2h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ158.8,155.7,151.9,151.1,140.5,135.4,134.3,129.7,122.6,119.8,117.7,114.9,79.0,51.4,51.0,47.2,46.6,46.5,45.9,29.4,28.8,28.3,22.8,22.6,22.5,21.8；c
25h34
cln7o2(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为500.2535；实测值为500.2534。
[0565]
(3)步骤3
[0566]
将从步骤2制备的外消旋混合物通过sfc(jasco pu-2088plus系统，
ad-h 19445，21x250mm，5μm，10％meoh/co2，流速：50ml/min)进行分离，得到peak1(r
t
＝12min)和peak2(r
t
＝13.3min)。通过将r
t
与方法1的手性产物进行比较，确定peak1和peak2的立体化学特征。
[0567]
(4)步骤4：n
2-((1r,2s)-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(9)的合成
[0568][0569]
在室温下，向从步骤3制备的peak1(6.0mg，0.01mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液中加入tfa(0.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌20小时并浓缩。将残余物用乙醚洗涤，倾析，并在高度真空下干燥，得到呈灰白色固体的9的三氟乙酸盐(5.0mg，81％)。1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.12(s,1h),8.05(s,1h),7.67(s,3h),7.28(t,j＝8.1hz,1h),7.00(ddd,j＝7.9,2.2,0.9hz,1h),6.51(d,j＝6.6hz,1h),4.61(p,j＝6.9hz,1h),4.15(s,1h),1.81(s,2h),1.72
–
1.52(m,2h),1.47(dd,j＝6.8,2.3hz,6h),1.39(d,j＝8.8hz,2h)；ms(esi)m/z 400.33(m+h)
+
。
[0570]
(5)步骤4：n
2-((1s,2r)-2-氨基环己基)-n
6-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(10)的合成
[0571][0572]
从步骤3制备的peak2，以与9类似的方式将标题化合物制备为三氟乙酸盐，收率78％，呈灰白色固体。1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.12(s,1h),8.05(s,1h),7.67(s,3h),7.28(t,j＝8.1hz,1h),7.00(ddd,j＝7.9,2.2,0.9hz,1h),6.51(d,j＝6.6hz,1h),4.61(p,j＝6.9hz,1h),4.15(s,1h),1.81(s,2h),1.72
–
1.52(m,2h),1.47(dd,j＝6.8,2.3hz,6h),1.39(d,j＝8.8hz,2h)；ms(esi)m/z 400.35(m+h)
+
。
[0573]
n.2-氯-n-(3-氯苯基)-7-异丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
[0574][0575]
从2,4-二氯-7-异丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500mg，2.0mmol)和3-氯苯胺
(329mg，2.5mmol)，按照化合物2-氯-n-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-胺的程序制备标题化合物。收率：382mg(55％)呈固体的标题化合物。1h nmr(cdcl3)δ7.58(t,j＝2.1hz,1h),7.47
–
7.43(m,1h),7.37
–
7.32(m,1h),7.29(t,j＝8.0hz,1h),7.17
–
7.13(m,1h),7.00(d,j＝3.7hz,1h),6.06(d,j＝3.6hz,1h),5.04(p,j＝6.8hz,1h),1.45(d,j＝6.8hz,6h)；c
15h14
cl2n4(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为321.0668；实测值为321.0672。
[0576]
o.外消旋n
2-顺式((2-氨基环己基)-n4-(3-氯苯基)-7-异丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11)的合成
[0577][0578]
从2-氯-n-(3-氯苯基)-7-异丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120mg，0.37mmol)和顺式-1,2-环己二胺(255mg，2.24mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：60mg(40％)呈固体的11，熔点为96-98℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ7.46(t,j＝2.0hz,1h),7.30-7.25(m,1h),7.20(t,j＝8.0hz,1h),7.06(t,j＝7.9hz,1h),6.67(d,j＝3.7hz,1h),5.84(d,j＝3.7hz,1h),5.10(s,1h),4.78(hept,j＝6.9hz,1h),4.29(s,1h),3.55
–
3.50(m,1h),2.02
–
1.59(m,6h),1.55
–
1.44(m,2h),1.36(dd,j＝6.7,3.0hz,6h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ157.7,154.0,140.2,134.3,129.8,124.2,122.6,120.7,118.5,99.7,97.8,53.0,50.6,45.5,29.1,26.2,22.8,22.6,22.6,20.7；c
21h27
cln6(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为399.2059；实测值为399.2059。
[0579]
p.外消旋n-顺式(2-((6-((3-氯苯基)氨基)-9-乙基-9h-嘌呤-2-基)氨基)环己基)乙酰胺(12)的合成
[0580][0581]
在室温下，用乙酸酐(6.3μl，0.06mmol)处理cgp-74514a(1)(20mg，0.05mmol)在etoac(0.2ml)中的搅拌溶液。将溶液冷却至0℃，并用10％nahco3水溶液(120μl，0.15mmol)处理。将所得悬浮液在0℃下搅拌一小时，此时tlc和lc/ms显示原料已耗尽。用水(2ml)稀释反应混合物，并用etoac(2x4ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，在mgso4上干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱(1-10％甲醇(10％nh4oh)于二氯甲烷中的溶液)上纯化，得到呈固体的7mg12，31％收率，熔点为75-77℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ7.98(s,1h),7.75(s,1h),7.57(s,1h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.28-7.21(m,1h),7.01(d,j＝8hz,1h),6.37(br d,j＝6.8hz,1h),5.17(d,j＝8.7hz,1h),4.46
–
4.38(m,1h),4.14-4.06(m,3h),1.86
–
1.80
(m,2h),1.78(s,3h),1.62
–
1.58(m,3h),1.54
–
1.48(m,6h)；c
21h26
cln7o(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为428.1960；实测值为428.1960。
[0582]
q.n
6-(3-氯苯基)-9-异丙基-n
2-(2-甲氧基乙基)-9h-嘌呤-2,6-二胺(13)的合成
[0583][0584]
从2-氯-n-(3-氯苯基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-胺(75mg，0.23mmol)和2-甲氧基乙-1-胺(167mg，0.23mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：35mg(42％)呈白色固体的13，熔点为101-103℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.11(s,1h),7.64(s,1h),7.59(s,1h),7.52
–
7.45(m,1h),7.23(t,j＝8.1hz,1h),7.01(ddd,j＝7.9,2.0,0.9hz,1h),5.25(t,j＝5.6hz,1h),4.68(hept,j＝6.7hz,1h),3.72
–
3.60(m,4h),3.41(s,3h),1.57(d,j＝6.8hz,6h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ159.1,151.7,140.5,135.1,135.0,134.4,129.7,122.6,119.8,119.8,117.6,71.5,58.7,46.7,41.8,22.5,22.5；c
17h21
cln6o(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为361.1538；实测值为361.1538。
[0585]
r.5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺的合成
[0586][0587]
将2,6-二氯-9-异丙基-9h-嘌呤(3.0g，12mmol)和5-氯间苯基乙二胺(1.8g，12mmol)在正丁醇(21ml)中的悬浮液在室温下进行搅拌，同时滴加dipea(4.1ml，24mmol)。将所得悬浮液在100℃下搅拌，并且悬浮液变为澄清溶液。加热8小时后，溶液变成悬浮液。将该悬浮液冷却至室温并过滤。用etoac(2x10ml)洗涤固体并在真空下干燥。回收呈固体的标题化合物(3.6g)，收率为83％。1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ10.08(s,1h),8.42(s,1h),7.10(t,j＝1.9hz,1h),6.96(t,j＝1.9hz,1h),6.33(t,j＝2.0hz,1h),5.41(s,2h),4.71(p,j＝6.8hz,1h),1.51(d,j＝6.7hz,6h)；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ152.7,152.3,150.7,150.6,141.0,140.9,133.4,119.6,109.2,108.9,105.4,47.4,22.6,22.5；c
14h14
cl2n6(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为337.0730；实测值为337.0727。
[0588]
s.n-(3-氯-5-((2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)氨基)苯基)乙酰胺的合成
[0589][0590]
在室温下，用乙酸酐(90mg，0.89mmol)处理5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(100mg，0.29mmol)和吡啶(0.2ml)在dmf(1.5ml)中的搅拌溶液。将溶液在室温下搅拌一小时并倒入冰冷的水中。将所得固体过滤并用二氯甲烷和己烷洗涤。得到呈固体的标题化合物(78mg)，收率为70％。1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),10.12(s,1h),8.46(s,1h),7.87(t,j＝1.9hz,1h),7.68(t,j＝2.0hz,1h),7.52(t,j＝1.8hz,1h),4.73(p,j＝6.7hz,1h),2.05(s,3h),1.52(d,j＝6.8hz,6h)；
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ169.1,152.6,152.2,151.0,141.2,141.1,141.0,133.1,119.7,115.9,114.1,110.6,47.4,24.5,22.6,22.5；c
16h16
cl2n6o(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为379.0835；实测值为379.0834。
[0591]
t.外消旋n
6-顺式-(3-氨基-5-氯苯基)-n
2-(2-氨基环己基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(14)的合成
[0592][0593]
从5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(100mg，0.21mmol)和顺式-1,2-环己二胺(169mg，1.2mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：43mg(35％)呈棕色固体的14，熔点为115-117℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ7.55(s,2h),7.40(s,1h),6.92(s,1h),6.35(t,j＝1.9hz,1h),5.23(d,j＝7.9hz,1h),4.63(h,j＝6.8hz,1h),4.09(tt,j＝7.9,3.8hz,1h),3.75(s,2h),3.25(dt,j＝6.9,3.7hz,1h),1.84-1.58(m,8h),1.53(d,j＝6.8hz,6h),1.45(s,2h)；c
20h27
cln8(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为415.2120；实测值为415.2120。
[0594]
u.外消旋n-顺式(3-((2-((2-氨基环己基)氨基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)氨基)-5-氯苯基)乙酰胺(15)的合成
[0595][0596]
从n-(3-氯-5-((2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)氨基)苯基)乙酰胺(60mg，0.15mmol)和顺式-1,2-环己二胺(90mg，0.78mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：25mg(35％)呈固体的15，熔点为142-144℃；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ7.98(br s,1h),7.95(s,1h),7.78(s,1h),7.58-7.55(m,2h),7.40(s,1h),5.24(d,j＝8.1hz,1h),4.64(p,j＝6.8hz,1h),4.20
–
4.12(m,1h),3.24
–
3.16(m,1h),2.14(s,3h),1.84-1.58(m,8h),1.54(d,j＝6.8hz,6h),1.47
–
1.42(m,2h)；c
22h29
cln8o(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为457.2226；实测值为457.2227。
[0597]
v.n
6-(3-氨基-5-氯苯基)-n
2-((1r,2s)-2-氨基环己基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(16)的合成
[0598][0599]
从5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺和((1s,2r)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，按照化合物9的程序制备标题化合物。收率2.3％，棕色固体，熔点120-122℃；[α]
d24
＝+3.5
°
(c 0.18,chcl3)；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ7.57(s,1h),7.49(s,1h),7.38(s,1h),6.96(s,1h),6.37(s,1h),5.28(d,j＝7.9hz,1h),4.70
–
4.61(m,1h),4.14
–
4.05(m,1h),3.78(s,2h),3.30
–
3.25(m,1h),1.90
–
1.79(m,2h),1.78
–
1.58(m,6h),1.55(d,j＝6.7hz 6h),1.50
–
1.41(m,2h)；c
20h27
cln8(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为415.2120；实测值为415.2119。
[0600]
w.n
6-(3-氨基-5-氯苯基)-n
2-((1s,2r)-2-氨基环己基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(17)的合成
[0601]
[0602]
从5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺和((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，按照化合物9的程序制备标题化合物。收率3％，棕色固体，熔点113-116℃；[α]
d24
＝-5.2
°
(c 0.2,chcl3)；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ7.62(br s,j＝4.7hz,1h),7.56(s,1h),7.41(s,1h),6.93(s,1h),6.37(td,j＝1.9,0.8hz,1h),5.26(d,j＝7.8hz,1h),4.73-4.60(m,1h),4.10(tt,j＝8.0,3.9hz,1h),3.78(s,2h),3.26(dt,j＝6.7,3.5hz,1h),1.90-1.58(m,8h),1.55(dd,j＝6.7,1.0hz,6h),1.50-1.38(m,2h)；c
20h27
cln8(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为415.2120；实测值为415.2119。
[0603]
x.n-(3-((2-(((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)氨基)-5-氯苯基)乙酰胺(18)的合成
[0604][0605]
从n-(3-氯-5-((2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)氨基)苯基)乙酰胺和((1s,2r)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，按照化合物9的程序制备标题化合物。收率2.5％，棕色固体，熔点＝145-146℃；[α]
d24
＝+1.6
°
(c 0.25,chcl3)；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.36(s,1h),7.96(s,2h),7.58(s,1h),7.49(s,1h),7.43(s,1h),5.39(s,1h),4.64(p,j＝6.8hz,1h),4.17(s,1h),3.25
–
3.20(m,1h),2.12(s,3h),1.73
–
1.65(m,3h),1.63
–
1.57(m,3h),1.56(d,j＝6.8hz,6h),1.50
–
1.40(m,2h)；c
22h29
cln8o(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为457.2226；实测值为457.2224。
[0606]
y.n-(3-((2-(((1s,2r)-2-氨基环己基)氨基)-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)氨基)-5-氯苯基)乙酰胺(19)的合成
[0607][0608]
从n-(3-氯-5-((2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)氨基)苯基)乙酰胺和((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯，按照化合物9的程序制备标题化合物。收率3.3％，棕色固体，熔点＝148-150℃；[α]
d24
＝-2.2
°
(c 0.35,chcl3)；1h nmr(399mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),7.92(s,1h),7.88(s,1h),7.59(s,1h),7.56(s,1h),7.40(s,1h),5.29(d,j＝8.0hz,1h),4.66(p,j＝6.8hz,1h),4.17(s,1h),3.24
–
3.18(m,1h),2.13(s,3h),1.74
–
1.67(m,3h),1.64
–
1.56(m,3h),1.55(d,j＝6.8hz,6h),1.50
–
1.41(m,2h)；c
22h29
cln8o(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为457.2226；实测值为457.2225。
[0609]
z.n
6-(3-氨基-5-氯苯基)-n
2-((1s,2s)-2-氨基环己基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(20)的合成
[0610][0611]
从5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(169mg，0.500mmol)和(1s,2s)-环己烷-1,2-二胺(171mg，1.50mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：103mg(50％)呈灰白色固体的20，熔点为142-144℃；[α]
d24
＝26.8
°
(c 1.0,meoh)；1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),7.91(s,1h),7.61
–
6.80(m,2h),6.38(s,1h),6.21(t,j＝1.9hz,1h),5.19(s,2h),4.54(hept,j＝6.9hz,1h),3.49(q,j＝11.3hz,1h),2.64
–
2.50(m,1h),2.01(d,j＝12.2hz,1h),1.88
–
1.77(m,1h),1.62(d,j＝10.0hz,2h),1.45(d,j＝6.7hz,6h),1.39
–
1.01(m,4h)；
13
c nmr(75mhz,cd3od)δ160.8,153.3,152.5,150.8,142.7,137.4,135.6,115.2,110.3,110.1,105.3,58.0,55.9,47.9,34.5,33.3,26.3,25.9,22.6,22.6；c
20h27
cln8(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为415.2120；实测值为415.2119。
[0612]
aa.n
6-(3-氨基-5-氯苯基)-n
2-((1r,2r)-2-氨基环己基)-9-异丙基-9h-嘌呤-2,6-二胺(21)的合成
[0613][0614]
从5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(169mg，0.500mmol)和(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(171mg，1.50mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：114mg(55％)呈褐色固体的21，熔点为142-144℃；[α]
d24
＝-31.9
°
(c 1.0,meoh)；1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ9.20(s,1h),7.91(s,1h),7.61
–
6.80(m,2h),6.39(s,1h),6.21(t,j＝2.0hz,1h),5.20(s,2h),4.54(p,j＝6.7hz,1h),3.60
–
3.43(m,1h),2.64
–
2.50(m,1h),2.01(d,j＝12.2hz,1h),1.88
–
1.77(m,1h),1.62(d,j＝9.7hz,2h),1.45(d,j＝6.7hz,6h),1.39
–
1.01(m,4h)；
13
c nmr(75mhz,cd3od)δ160.9,153.3,152.5,150.8,142.7,137.3,135.6,115.2,110.4,110.1,105.3,58.2,55.9,48.0,34.6,33.4,26.3,26.0,22.6.,22.6；c
20h27
cln8(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为415.2120；实测值为415.2120。
[0615]
bb.(s)-n
6-(3-氨基-5-氯苯基)-9-异丙基-n
2-(哌啶-3-基)-9h-嘌呤-2,6-二胺(22)的合成
[0616][0617]
从5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(102mg，0.302mmol)和(s)-哌啶-3-胺二盐酸盐(105mg，0.604mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：45mg(37％)呈灰白色固体的22，熔点为104-106℃；[α]
d24
＝26.7
°
(c 1.0,meoh)；1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),7.95(s,1h),7.22(t,j＝1.9hz,1h),7.04(t,j＝1.9hz,1h),6.21(t,j＝1.9hz,1h),5.29(s,2h),4.58(h,j＝6.7hz,1h),4.47(d,j＝9.3hz,1h),4.40(d,j＝13.1hz,1h),2.91
–
2.80(m,1h),2.72
–
2.58(m,4h),1.90
–
1.81(m,1h),1.70
–
1.61(m,1h),1.47(d,j＝6.8hz,6h),1.42
–
1.36(m,1h),1.30
–
1.16(m,1h)；
13
c nmr(75mhz,cd3od)δ160.0,152.8,152.7,150.7,142.8,137.8,137.6,135.6,114.8,110.3,105.2,57.6,52.1,48.1,46.0,33.3,24.4,22.5；c
19h25
cln8(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为401.1964；实测值为401.1963。
[0618]
cc.(r)-n
6-(3-氨基-5-氯苯基)-9-异丙基-n
2-(哌啶-3-基)-9h-嘌呤-2,6-二胺(23)的合成
[0619][0620]
从5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(97mg，0.29mmol)和(r)-哌啶-3-胺二盐酸盐(100mg，0.58mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：30mg(26％)呈灰白色固体的23，熔点为104-106℃；[α]
d24
＝-31.9
°
(c 1.0,meoh)；1h nmr(399mhz,dmso-d6)δppm(s,1h),7.95(s,1h),7.22(t,j＝1.9hz,1h),7.04(t,j＝1.9hz,1h),6.21(t,j＝2.0hz,1h),5.29(s,2h),4.59(p,j＝6.7hz,1h),4.47(d,j＝9.8hz,1h),4.41(d,j＝13.0hz,1h),2.83(t,j＝12.1hz,1h),2.70
–
2.49(m,4h),1.85(d,j＝10.8hz,1h),1.65(d,j＝13.3hz,1h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.43
–
1.32(m,1h),1.21(d,j＝10.2hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ158.7,151.6,151.4,147.9,141.3,135.5,134.6,114.2,109.8,109.1,104.1,52.8,47.6,46.4,44.9,34.1,23.5,22.5；c
19h25
cln8(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为401.1964；实测值为401.1963。
[0621]
dd.(s)-n
6-(3-氨基-5-氯苯基)-9-异丙基-n
2-(吡咯烷-3-基)-9h-嘌呤-2,6-二胺(24)的合成
[0622][0623]
从5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(150mg，0.449mmol)和(s)-吡咯烷-3-胺二盐酸盐(143mg，0.898mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：63mg(36％)呈灰白色固体的24，熔点为143-145℃；[α]
d24
＝4.6
°
(c 1.0,meoh)；1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ9.23(s,1h),8.02
–
7.80(m,1h),7.42(s,1h),7.17(t,j＝1.9hz,1h),6.21(q,j＝1.7hz,1h),5.23(s,2h),4.60(p,j＝6.6hz,1h),3.66(dd,j＝11.0,6.0hz,2h),3.55(t,j＝5.5hz,2h),3.22(d,j＝10.5hz,1h),2.03(dt,j＝13.2,6.4hz,1h),1.69(dq,j＝12.6,6.3hz,1h),1.49(dd,j＝6.8,1.4hz,6h)；
13
c nmr(75mhz,cd3od)δ158.8,152.8,152.7,150.6,143.1,136.9,135.6,114.3,109.9,109.8,104.7,55.7,52.1,48.0,46.4,34.9,22.5；c
18h23
cln8(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为387.1807；实测值为387.1806。
[0624]
ee.(r)-n
6-(3-氨基-5-氯苯基)-9-异丙基-n
2-(吡咯烷-3-基)-9h-嘌呤-2,6-二胺(25)的合成
[0625][0626]
从5-氯-n
1-(2-氯-9-异丙基-9h-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(150mg，0.449mmol)和(r)-吡咯烷-3-胺二盐酸盐(143mg，0.898mmol)，按照化合物1的程序制备标题化合物。收率：65mg(37％)呈灰白色固体的25，熔点为145-147℃；[α]
d24
＝-4.6
°
(c 1.0,meoh)；1h nmr(399mhz,dmso-d6)δ9.24(s,1h),7.92(d,j＝2.2hz,1h),7.42(s,1h),7.17(t,j＝1.9hz,1h),6.21(t,j＝2.0hz,1h),5.23(s,2h),4.60(p,j＝6.8hz,1h),3.74
–
3.60(m,2h),3.60
–
3.46(m,2h),3.24(d,j＝11.2hz,1h),2.04(dt,j＝13.1,6.4hz,1h),1.71(dd,j＝12.2,6.3hz,1h),1.49(dd,j＝6.8,1.8hz,6h)；
13
c nmr(75mhz,cd3od)δ158.9,152.8,152.7,150.6,143.2,136.9,135.6,114.3,109.9,109.8,104.7,55.7,52.1,48.0,46.4,34.9,22.5；c
18h23
cln8(m+h)
+
的hrms(esi)m/z计算值为387.1807；实测值为387.1807。
[0627]
2.体外激酶测定
[0628]
在辐射度蛋白激酶测定(eurofins,dundee,scotland)中评估酶促生化活性。将激酶与缓冲液、底物和[γ-33
p]-atp(比活性为约500cpm/pmol，按需浓度)一起孵育。通过添加mgatp混合物引发反应。在室温下孵育40分钟后，通过加入3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应物点在p30滤垫上，并在75mm磷酸中洗涤三次，持续5分钟，在甲醇中洗涤一次，然后
进行干燥和闪烁计数。
[0629]
将所有化合物制备成在100％dmso中的50倍最终测定浓度。阳性对照孔含有所有反应组分和2％dmso。空白孔含有所有反应组分，用参比抑制剂取代目标化合物。为每种激酶指定在其表观km的20μm内的atp标准测定浓度。以1μm一式两份筛选化合物，或者以从10μm开始以半对数稀释的10个浓度一式一份地测试化合物。用四参数逻辑曲线拟合剂量响应曲线，以获得ic
50
值。所进行的测定的平均变异系数(cv)为4.4％。
[0630]
3.基于细胞的外显子跳跃报告基因测定
[0631]
将sk-mel-2/mdm2-luc稳定细胞在含有earle盐和l-谷氨酰胺的含1mm丙酮酸钠、10％fcs和10mm hepes的mem培养基中培养，并以10,000/孔的密度涂铺于96孔板中，并在37℃、5％co2下孵育过夜。第二天，用化合物的连续稀释液处理细胞4小时，并加入one-glo
tm
试剂(promega)以通过envision
tm
读板仪测量荧光素酶活性。sudemycin d6和0.5％dmso分别用作阳性对照和阴性对照。将相对发光单位相对于对应的药物浓度作图，并使用graphpad prism
tm
程序用标准四参数s形曲线拟合。
[0632]
4.hts建立、初始筛选和命中验证
[0633]
先前报道了新型luc-mdm2构建体和外显子跳跃荧光素酶报告基因测定的开发(shi等人(2015)pharmacol.res.perspect.3:e00158)。在成功开发报告基因测定后，使用报告基因质粒通过转染到sk-mel2中进行筛选。已确定，在1μm的恒定sudemycin d1剂量下在4小时时间点sk-mel-2细胞中剪接报告基因活性显示强信号。还发现luc-mdm2剪接报告基因表达一致水平的荧光素酶并且可以耐受高达1％的dmso浓度(参见图2a)。接下来，使用三种不同的sudemycin d1剂量(4μm用于高对照，400nm用于中等对照，并且dmso用于低对照)并孵育4小时，对瞬时转染的sk-mel-2细胞中的luc-mdm2报告基因执行hts测定验证程序(参见图2b和图2c)。这是使用wellmate和biomek液体处理系统以384孔格式进行的。通过评估板均一性和信号可变性来验证hts程序。计算的z'因子均高于0.5。然后使用该测定法以单一浓度(10μm)一式三份地筛选st.jude生物活性小分子文库(由830种已知药物和4,359种独特的生物活性化合物组成(walters等人(2014)plos one 9:e91173))(参见图3)。最初从筛选中识别出12个“命中”，并且8个“命中”被验证并显示出良好的剂量响应曲线。更有趣的是，从这个初始筛选中，识别出具有类似结构的两个“命中”。
[0634]
参见图2a，用luc-mdm-2报告基因瞬时转染sk-mel-2细胞。然后将转染的细胞与单独的不同浓度的dmso一起或与含有递增浓度的dmso(至1％)的1μm sudemycin d1一起孵育4小时，如所示的。接着加入one-glo
tm
试剂，并在en读板仪上测量发光信号。
[0635]
参见图2b和图2c，示出了两个hts验证板中活性值的散点图。将细胞用luc-mdm-2报告基因瞬时转染，并用4μm(最大值)、400nm(中间值)的sudemycin d1或dmso(最小值)进行处理。
[0636]
参见图3，使用作为阳性对照的sudemycin d1(4μm)和作为阴性对照的dmso(0.1％)处理细胞。该测定以384孔格式在biomek液体处理系统中以单一浓度(10μm)一式两份地进行，其中孵育时间为4小时。将活性的截止值设定为阳性对照的10％，这产生12个命中，其中两个是不同批次的相同药物。sj生物活性文库包含相同化合物的许多重复样(walters等人(2014)plos one 9:e91173_。
[0637]
5.表达l
uc-mdm2报告基因的稳定细胞系的建立和hts l
uc-mdm2报告基因稳定细胞
系测定的验证
[0638]
为了便于在全规模hts中发现新的剪接调节药物，建立了表达luc-mdm2报告基因的稳定sk-mel-2细胞系(sk-mel-2/luc-mdm2)，如前所述(shi等人(2015)pharmacol.res.perspect.3:e00158)。不希望受理论束缚，这种表达三重外显子跳跃报告基因的稳定细胞系的建立为hts筛选和剪接调节剂的评估提供了有价值的工具。为了验证稳定细胞系中的hts测定，使用10μm sudemycin d6作为高对照并使用0.1％dmso作为低对照来测量板统计结果。确定平均值、标准偏差、变异系数(％cv)、z'因子、信号:背景(s/b)度量，并评估测定性能参数，包括板均一性、日间和板间变异性。由测定获得的z'因子均》0.5，其符合hts测定验证的标准并确保该筛选测定足够稳健。三个样品板统计数据如表3和图4a-图4c所示。
[0639]
表3
[0640][0641]
参见图4a-图4c，将细胞(4000/孔)通过wellmate接种于384孔板中，并在37℃下培养过夜。给予细胞10μm sudemycin d6作为高对照，或0.1％dmso作为低对照，并培养4小时。加入one-glo试剂，并在envision读板仪上测量发光信号。汇总于表3中的统计数据来自板，其散点图示出于图4a-图4c中，其中板1对应于图4a，板2对应于图4b，并且板3对应于图4c。
[0642]
6.正交次级测定
[0643]
初始未确证的命中中有八个显示出初始剂量响应(参见下面的图5)。然后，将这些命中在rh-18 mdm2 rt-pcr凝胶基测定中以10μm的浓度进行确证性测定。两个命中在该确证性测定中显示出明显的活性，即cgp-74514a和aminopurvalanol a。在该测定中使用sudemycin作为阳性对照(fan等人(2011)acs chem.biol.6:582-9；lagisetti等人(2013)j.med.chem.56:10033-44)。选择rh-18细胞用于rt-pcr凝胶基测定，因为内源mdm2基因表达丰富并且在rh-18中比在所研究的其他细胞系中高得多。两个结构相关的“命中”在该次级筛选中显示出活性，所述活性类似于sudemycin的活性但效力较低。这两个命中中最有效的命中(cgp-74514a)的确证结果示于下面的图6中。图7示出了类似物14和15的确证。
[0644]
参见图5，其中示出了未确证的命中在筛选中以10μm测试化合物诱导的最大luc信号的初始百分比。
[0645]
参见图6，将细胞暴露于0.5％dmso、0.2μm sudemycin d6或10μm cgp-74514a中，持续8小时。利用rneasy mini试剂盒(qiagen)提取总rna。使用高性能rna-至-cdna试剂盒(life technologies)将rna转化为cdna。用箭头指示全长mdm2(1604bp，mdm2-fl)和两个主要mdm2剪接交替片段(1001bp，mdm2-a和767bp，mdm2-b)的pcr产物。
[0646]
参见图7，将细胞暴露于0.5％dmso(泳道1)、1μm sudemycin d6(泳道2)、10μm化合物14(泳道3)和10μm化合物15(泳道4)中，持续8小时。利用rneasy mini试剂盒(qiagen)提取总rna。使用高性能rna-至-cdna试剂盒(life technologies)将rna转化为cdna。用箭头指示pcr产物(以bp为单位)。将相同细胞中的遍在转录物(165bp)用作对照(fan等人(2011)acs chem.biol.6:582-9)。
[0647]
7.已确证的命中的剂量响应曲线
[0648]
使用mdm2-luc外显子跳跃测定以浓度响应形式测试具有确证的活性的化合物。将sk-mel-2/luc-mdm2细胞系与每种化合物的连续稀释液一起孵育，并孵育四小时，然后如下面所述的那样测量荧光素酶活性(图8a-图8x)。使用图形分析来估计每种化合物产生半数最大荧光素酶诱导的浓度(ec
50
)。
[0649]
参见图8a-图8x，将sk-mel-2/luc-mdm2稳定细胞在含有earle盐和l-谷氨酰胺的含1mm丙酮酸钠、10％fcs和10mm hepes的mem培养基中培养，并以10,000/孔的密度涂铺于96孔板中，然后在37℃、5％co2下孵育过夜。第二天，用化合物的连续稀释液处理细胞4小时，并加入one-glo试剂(promega)以通过envision读板仪测量发光信号(相对发光单位，rlu)。通过graphpad prism分析sk-mel-2/luc-mdm2报告基因的荧光素酶活性的ec
50
。
[0650]
化合物8、9和14的激酶分析在下面的表4中给出。
[0651]
表4
[0652][0653][0654]a如实验部分所述的那样进行辐射度测定。通过与含有所有反应组分和2％dmso的阳性对照孔(0％抑制)以及含有所有反应组分与参比抑制剂的空白孔(100％抑制)进行比较来计算抑制百分比。使用星形孢菌素作为所有测试酶的参比，但abl(h)(pkr抑制剂作为参比化合物)、jnk1α1(h)和jnk1α2(h)(k-252a作为参比化合物)除外。
[0655]b用非辐射度htrf测定检查pi3激酶，并且使用不含酶的反应物作为空白(100％抑制)。测定缓冲液含有10μm磷脂酰肌醇4,5-双磷酸和mg atp。通过atp引发反应，然后在室温下孵育30分钟，然后利用含有edta和生物素化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的终止溶液终止反应。最后，添加检测缓冲液，其含有铕标记的抗gst单克隆抗体、gst标记的grp1 ph结构域和链霉亲和素别藻蓝蛋白。然后以时间分辨荧光模式读板，并根据公式htrf＝10000
×
(em665nm/em620 nm)确定均匀时间分辨荧光(htrf)信号。
[0656]
激酶测定条件在下面的表5中给出。
[0657]
表5
[0658]
[0659][0660]a标准酶反应缓冲液含有mm mops ph 7.0、10mm乙酸镁、0.2mm edta。任何特定酶的其他组分描述于b-k。
[0661]bclk1(h)的酶反应缓冲液还含有1mm原钒酸钠、5mm 6-甘油磷酸钠。
[0662]cclk3(h)的酶反应缓冲液还含有30mm nacl。
[0663]db-raf(h)的酶反应缓冲液还含有0.2mm egta、10mm dtt、0.01％triton x-100、0.5mm正钒酸钠、0.5mm 6-甘油磷酸盐、1％甘油、34nm无活性mek1、69nm无活性mapk2。
[0664]eegfr(h)的酶反应缓冲液还含有10mm mncl2。
[0665]ferb2(h)的酶反应缓冲液还含有5mm mncl2。
[0666]gjnk1α1(h)或jnk1α2(h)的酶反应缓冲液还含有0.1mm egta(无edta)、0.1％6-巯
基乙醇。
[0667]hmek1(h)的酶反应缓冲液还含有0.2mm egta、0.1％6-巯基乙醇、0.01％brij-35。
[0668]iplk1(h)的酶反应缓冲液还含有20mm dtt。
[0669]jpi3激酶的酶反应缓冲液描述于补充表1中。
[0670]
8.抑制剂工具化合物的评估
[0671]
先前已证实sf3b1靶向剪接调节药物能有效诱导mdm2前mrna的外显子跳跃(fan等人(2011)acs chem biol 6:582-9；lagisetti等人(2014)acs chem biol 9:643-8)。更具体地讲，mdm2的剪接响应于用sudemycin和其他sf3b1活性剂的治疗而改变，使得外显子4-11被跳过(fan等人(2011)acs chem biol 6:582-9)。基于这些观察结果，设计了外显子跳跃mdm2-luc报告基因(参见图9)(shi等人(2015)pharmacol res perspect3:e00158)。该报告基因设计的主要策略是，当表达时，细胞发光依赖于正确剪接的全长荧光素酶转录物的产生，因为药物诱导跳过mdm2盒外显子4、10和11，这会在不存在剪接调节药物的情况下中断该构建体中的荧光素酶基因(参见图9)。最近报道了经由稳定的报告细胞系使用该构建体作为sf3b1靶向试剂体内的实时药效学的报告基因(shi等人(2015)pharmacol res perspect3:e00158)。使用表达该报告基因的稳定细胞系，在剪接调节(例如sudemycin、herboxidiene和普拉二烯内酯b)的存在下以剂量依赖性方式产生发光信号(shi等人(2015)pharmacol res perspect3:e00158)。该测定先前用于筛选小分子文库(由830种已知药物和4,359种生物活性化合物组成)(walters等人(2014)plos one 9:e91173)，并确定了几种活性“命中”化合物。然后在mdm2-luc外显子跳跃测定中对这些命中进行剂量-响应测定，并在rh-18细胞中通过基于正交pcr的mdm2可变剪接测定确认那些活性物质(如上文所详述)(fan等人(2011)acs chem biol 6:582-9)。两种结构相关的“命中”证实，这两种筛选中的活性与对sf3b1靶向剂如sd6(如上文所详述)观察到的活性相似(但效力较低)。这些确认的命中中最有效的命中示于图10中，即cgp-7451a(1)和aminopurvalanol a(2)。
[0672]
这两个确认命中cgp-74514a(1)(imbach等人(1999)bioorg med chem lett 9:91-6)和aminopurvalanol a(2)(chang等人(1999)chem biol 6:361-75)已知能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)，并且特别是cdk1(chang等人(1999)chem biol 6:361-75)。据报道，化合物1通过显著的类似效应针对选择性cdk1活性进行了优化(imbach等人(1999)bioorg med chem lett 9:91-6)。然而，据报道，结构上相似的化合物具有非常广泛的生物活性(chang等人(1999)chem biol 6:361-75)，这表明该抑制剂类别也可以抑制其他重要的蛋白激酶。为了缩窄在测定中导致外显子跳跃的目标类别的可能性质，筛选了已显示出基于细胞的活性的其他市售选择性kinffigase抑制剂工具化合物(uitdehaag等人(2012)br j pharmacol 166:858-76)。评估的化合物包括cdk选择性临床化合物dinaciclib(cdk1、cdk2、cdk5和cdk9的纳摩尔抑制剂)(parry等人(2010)mol cancer ther 9:2344-53)、srpin340(选择性丝氨酸精氨酸蛋白激酶(srpk)1抑制剂(ki＝0.89μm；该化合物抑制srpk1和srpk2，但不显著抑制其他srpk如clk1和clk4或其他类别的sr激酶)(fukuhara等人(2006)proc natl acad sci usa 103:11329-33)。在mdm2-luc测定中发现所有这些化合物都是无活性的(10μm)，其使得srpk1、srpk2、cdk1、cdk2、cdk5和cdk9不成为导致该mdm2-luc细胞基测定中观察到的活性的可能靶标。
[0673]
与上述工具化合物缺乏活性相反，clk1/2/4细胞活性抑制剂kh-cb19在mdm2-luc
测定中显示出适度活性(如上文所详述)(fedorov等人(2011)chem biol 18:67-76)。不希望受理论束缚，这些结果与最近对clk抑制剂化合物如ariki化合物2(参见图1)的剪接的显著调节的观察结果相结合(araki等人(2015)plos one 10:e0116929)，表明clk抑制是造成化合物1和2的可变剪接效应的原因。为了研究作为可能靶标的clk，并更好地理解结构-活性关系(sar)，显然需要额外的新型结构相关类似物以及相关的clk生化抑制数据。
[0674]
9.新型药物类合成剪接体调节剂的开发
[0675]
包含1和/或2的一些药效团特征的一组类似物(参见方案1和表6)使用已用于制备相似类似物的良好先验化学物质制备(imbach等人(1999)bioorg med chem lett 9:91-6；chang等人(1999)chem biol 6:361-75；oumata等人(2008)j med chem 51:5229-42)，以便探究导致在该测定中观察到的三重外显子跳跃活化的药效团的性质(shi等人(2015)pharmacol res perspect3:e00158)。如通过查看表3可以看出，用ch替代n7氮完全消除了在10μm下的所有活性(化合物11)，碱性伯胺(化合物12)的乙酰化也是如此，并且通过将2的缬氨醇基团置换为未取代的甲醚(化合物13)显著降低了活性。环己二胺的绝对和相对立体化学也会影响活性。通过将来自1和2的潜在相互作用特征组合成化合物14和乙酰苯胺衍生物15，观察到强mdm2-luc活性(如上文所详述)。因此，不希望受理论束缚，这组化合物已鉴定出导致mdm2-luc测定中活化的一些关键几何特征和相互作用药效团特征。
[0676]
方案1
[0677][0678]
试剂和条件：
[0679]
(a)etbr或i-pri，k2co3，dmso；(b)arnh2，tea，buoh，100℃，16h：(c)r2nh2，tea，nmp，160℃，16h；(d)boc-r2nh2，dipea：110℃；(e)tfa，ch2cl2rt，1h.
[0680]
表6a[0681]
[0682]
[0683][0684]a活性意指基于三次实验的平均值，在荧光素酶活化中显著的mdm2-luc报告基因响应(大于相对于dmso对照具有统计学显著性的近似值，其中dmso设定为luc-fold＝1.0)。sudemycin d6用作阳性对照。缩写：na，无活性。有关详细信息，请参阅实验部分。
[0685]
由于1和2中存在的药效团与先前报道的靶向sf3b1剪接蛋白的试剂的共有药效团不匹配(lagisetti等人(2013)j med chem 56:10033-44；lagisetti等人(2008)j med chem 51:6220-4；lagisetti等人(2014)acs chem biol 9:643-8)，因此1或2似乎不太可能靶向sf3b1上的sudemycin d6结合位点。然而，由于已知clk抑制可引起前mrna剪接的调节(araki等人(2015)plos one 10:e0116929)，并且由于观察到弱细胞活性、但有选择性的clk抑制剂kh-cb19在mdm2-luc报告基因测定中显示出活性，因此决定研究1(和活性类似物)的关于它们对clk 1-4的生化抑制的活性(表7)。表7中汇总的结果清楚表明，被认为是选择性cdk抑制剂的cgp-74514a(1)(dai等人(2002)cell cycle 1:143-52)实际上也显示出对clk 1、2和4的显著抑制，并因此可被视为双重clk/cdk抑制剂。此外，1和2的一些类似物对于四种clk亚型中的三种更具活性，并且跨亚型的clk抑制的效力趋势类似于在mdm2-luc报告基因测定中观察到的趋势，其中更有效的clk抑制剂(化合物9、10、14、15)显示出更强的荧光素酶响应(luc倍数)。有趣的是，相较于clk1和clk4，化合物8对clk2具有一定适度(约5倍)的选择性而不具有显著的cdk1、4、6活性，并且显示出最强的luc活化的化合物9、10、14和15对1、2和4亚型也显示出有效的clk抑制。鉴于这些数据，选择化合物8、9和14用于针对22种致癌激酶的激酶谱分析(uitdehaag等人(2012)br j pharmacol 166:858-76)，对
于每种类似物，浓度为1μm，一式两份(图11且如上文所详述)。该筛选对于化合物8的整个22种不同激酶组显示出《50％的抑制，对于9仅针对flt3、src(1-530)显示出一些显著的脱靶活性，并且对于14针对flt3、plk1和src(1-530)显示出脱靶活性(如上文所详述)。
[0686]
表7a[0687][0688]
表8a[0689]
[0690][0691]
表9a[0692][0693]aclk亚型1-4和cdk 1、4和6的酶抑制。
[0694]
公布的clk选择性抑制剂kh-cb19(nakajima等人(1996)jantibiot(tokyo)49:1196-203)和混杂的debromohymenialdisine(hasegawa等人(2011)acs chem biol 6:229-33)的共晶结构可有助于开发药效团假设(图12a-图12b)。如图12a所示，基于初始sar数据，提出了假设的结合模式，公布的clk1/debromohymenialdisine结构(使用ucsf chimera制备(liu等人(2012)plos one 7:e45464))和推断的叠加图，它们共同表明clk1 asp-325与活性选择性化合物如8、9、14和15中的碱性伯胺之间潜在的重要电荷-电荷氢键相互作用。图12b示出了k0010(蓝色，顶部叠加图)的氢键药效团特征与表6中的clk抑制剂14的结构(以灰色显示，底部/下部结构，其上放置顶部叠加图)的2d叠加图。假设叠加图是正确的，符号“asp-325？”是指与clk1中的该残基的假设相互作用。
[0695]
所公开的三重外显子跳跃测定用于筛选小分子文库(由830种已知药物和4,359种生物活性化合物组成)(walters等人(2014)plos one 9:e91173))，并确定了初始命中。使用包括一系列光学纯类似物的定向化学物质，确定有效且有选择性的clk抑制剂和相关的结构-活性关系。剂量响应用于mdm2-luc外显子跳跃测定和正交pcr mdm2可变剪接测定(rh-18细胞中)，以验证活性命中和类似物，并作为sar开发的指导。一些新型类似物在mdm2-luc测定中显示出显著活性，并且是clk亚型1、2和4的有效生化抑制剂。基于总共29种激酶(包括clk1-4；cdk 1、4和6；以及针对一组22种致癌激酶的筛选)的数据，这些化合物中有几种显示出合理的总体激酶选择性。值得注意的是，在所用测定条件下，经充分研究的工具化合物cgp-74514a(1)显示出针对clk1、2和4的生物化学活性比针对cdk1或cdk2显著更高。另外，据发现，clk抑制通常与该系列化合物中的mdm2-luc活性相关。因此，鉴定出作为双重clk2/cdk1抑制剂(例如1)或更具特异性的clk抑制剂(例如sri-29329，8)的化合物。这
是一个显著的结果，因为最近已将clk2(yoshida等人(2015)cancer res 75:1516-26)和cdk1(kang等人(2014)bmc cancer 14:32)独立地鉴定为乳腺癌的潜在靶标。因此，不希望受理论束缚，这些活性类似物、sar结果和mdm2-luc测定可以促进可能应用于乳腺癌和其他疾病中的新探针和先导分子的开发。此外，mdm2-luc测定已证明其在除sf3b1之外的靶标上鉴定具有剪接调节活性的化合物方面的效用。三重外显子跳跃剪接调节性药效团的独特性是显著的，因为在该测定中没有一种fda批准的药物在10μm下显示出这种活性。另外，当解释基于对化合物如cgp-74514a(1)的细胞或体内响应的生物学结果时，应考虑重叠的药效团对clk和cdk(以及潜在的结构相关的cdk抑制剂)的观察结果。
[0696]
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[0758]
本文引用了各种出版物，所述出版物的内容全文据此以引用方式并入。
[0759]
对于本领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明范围或实质的前提下对本发明作出多种修改和变化。考虑到本文所公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方案对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。本说明书和实施例应被认为仅为示例性的，本发明的真实范围和实质由所附权利要求指示。

技术特征：
1.一种化合物，选自：或其药学上可接受的衍生物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：其中所述化合物选自：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：5.一种药物组合物，包含有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。6.根据权利要求5所述的药物组合物，还包含有效量的至少一种化学治疗剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述化学治疗剂是烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂或mtor抑制剂。8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，用于治疗受试者中的具有异常生殖样突变的病症。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述病症选自色素性视网膜炎、1型小头畸形骨性发育不良原基性侏儒症(mopd)和癌症。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病(cll)、脊髓发育不良、骨髓增生异常综合征(mds)、急性髓性白血病(aml)、乳腺癌、肺腺肉瘤和葡萄膜黑素瘤。11.根据权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中所述受试者是人。12.一种用于抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1的体外方法，所述方法包括使至少一个细胞与有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的衍生物接触从而抑制至少一个细胞中的clk2和/或cdk1的步骤。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述细胞是人的。15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述细胞在施用步骤之前已从人体分离。

技术总结
本申请涉及用于癌症治疗的双重CLK/CDK1抑制剂。本公开一般地涉及双重CLK2/CDK1抑制剂或具有较强的效力和特异性的CLK抑制剂，其用于在治疗导致癌症和其他人类疾病的发展的剪接体种系突变时靶向CLK2和CDK1激酶。剪接体种系突变时靶向CLK2和CDK1激酶。剪接体种系突变时靶向CLK2和CDK1激酶。


技术研发人员：托马斯
受保护的技术使用者：斯坦福国际研究院
技术研发日：2017.09.29
技术公布日：2022/3/8