一种高纯度尼群地平原料药的制备方法与流程

1.本发明属于化学制药领域，尤其是涉及一种高纯度尼群地平原料药的制备方法。


背景技术：

2.尼群地平(nitrendipine，ntd)最早由德国拜耳公司研发，于20世纪70年代开始生产。商品名：bayotensin。尼群地平片为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，能抑制血管平滑肌和心肌的跨膜钙离子内流，且以血管作用为主，故具有较强的血管选择性。能引起冠状动脉、肾小动脉等全身血管的扩张，产生降压作用。由于尼群地平具有起效迅速、药效持续时间长、疗效确切、副作用小等优点，被广泛应用于高血压及冠心病的治疗。尼群地平的化学结构如下式：
[0003][0004]
近年来，国内外对尼群地平的合成做了大量研究，推出了许多合成方法。但目前报道显示这些合成方法均会产生大量的酯交换的杂质，双甲酯的尼群地平为杂质b，双乙酯的尼群地平为杂质c，杂质结构通式如下：
[0005][0006]
现有技术并没有解决这些酯交换杂质。各国药典均对尼群地平片有关物质限度做出了规定。
[0007][0008]
由上表可知目前中国药典对尼群地平片有关物质的控制限度相比其他药典要宽松。
[0009]
对不同厂家尼群地平片有关物质的对比研究发现，国产厂家的尼群地平片杂质b和杂质c虽按照中国药典的标准，均符合要求，但国内厂家的尼群地平片杂质b、杂质c限度均不符合欧洲、日本和英国药典标准，国产的尼群地平片质量有待提升。
[0010]
专利cn109734656b中，包括以下步骤步骤(1):将摩尔比为1:1-1.1的3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体、3-氨基丁烯酸甲酯预先在70℃-75℃下反应；步骤(2):向步骤(1)的反应体系中投加浓盐酸，投加完成后在70℃-75℃下反应浓盐酸的加入量为3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体摩尔量的10％-15％:步骤(3):步骤(2)反应完成后降温至15-20℃，继续反应；随后经固液分离、重结品，获得尼群地平。该操作中浓盐酸可以加速酯交换的产生，使得杂质更加增大，浓盐酸会和尼群地平形成盐酸盐，文中并未对盐酸的残留做出检测，且随着批量增加，杂质进一步增加，不适合工业化生产。
[0011][0012]
专利cn111072553a是将(e)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中，在第一温度下，发生回流反应，得到第一反应溶液；在第二温度下，向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应，得到第二反应溶液:在第三温度下，对所述第二反应溶液进行搅拌反应过滤得到尼群地平粗品；对所述尼群地平粗品进行重结晶得到尼群地平。该专利以温度变换和乙酸酐的加入来达到提高纯度目的，会有酸酐残留，文中并未对醋酸酐残留做出检测。
[0013][0014]
专利cn110551061a公开了(1)将3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯溶剂加入反应瓶，升温反应:(2)减压蒸干溶剂，并逐渐升温反应，至反应液固化:(3)当反应液固化后，控制温度、反应时间，得尼群地平粗品:(4)加溶剂回流降温至室温过夜，过滤、洗涤、干燥，得尼群地平精品，该专利涉及将尼群地平环合时溶剂蒸发至干，不适合工业化生产。
[0015]
专利cn110066240a公布了一种使用乙腈为反应溶剂，来控制杂质的办法，乙腈属于二类溶剂，溶剂残留限度较低，文中并未对乙腈残留做出检测。
[0016]
专利cn109232390a报道了一种三步法合成尼群地平的方法，并未对杂质b和杂质c做出控制，也并未给出尼群地平的质量数据。
[0017]


技术实现要素：

[0018]
有鉴于此，本发明旨在提出一种高纯度尼群地平原料药的制备方法，制得的尼群地平原料药，纯度均在99.80％以上，杂质b和杂质c均小于0.1％。其他单项杂质不超过0.1％。
[0019]
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
[0020]
一种高纯度尼群地平原料药的制备方法，合成路线如下：
[0021][0022]
包括如下步骤：
[0023]
s1、2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的制备：以乙酰乙酸乙酯、98％的浓硫酸以及间硝基苯甲醛为原料，常温制得粗品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯；再经过洗涤、离心、烘干得到纯品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯；
[0024]
s2、尼群地平的制备：将s1制得的纯品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯加入到有
机溶剂中，再依次加入3-氨基巴豆酸甲酯和除水剂，升温反应，反应结束后，除去除水剂，降温，搅拌，离心，将得到的黄色固体烘干，得到尼群地平。
[0025]
进一步的，所述s2中，有机溶剂为无水乙醇。
[0026]
进一步的，所述s2中，除水剂为10％w/w～100％w/w的无水硫酸钠或分子筛活化粉。
[0027]
因环合反应的副产物为一分子的水，有水存在的条件下，甲酯和乙酯的交换速度会增加，增加体系中含水量，酯交换速率明显增加，杂质b和杂质c增加明显；无水乙醇作为反应溶剂，同时添加有除水剂，可有效减少杂质b和杂质c的生成。
[0028]
进一步的，所述s2中，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1：1～1.5。
[0029]
再进一步的，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1：1.3
[0030]
进一步的，所述s2中，升温反应具体为升温至65～70℃，反应6～24h。
[0031]
当温度达到70度以上时，酯交换(杂质b和杂质c形成速度)速度会明显增加，当反应温度低于65℃时，酯交换反应速率明显降低，收率下降。65～70℃的反应温度下既可有效避免杂质b和杂质c的形成，又可保证高收率。反应时间优选为6～24h，当反应时间低于6小时，收率偏低，反应时间高于24h，杂质b和杂质c增大。
[0032]
进一步的，所述s2中，反应结束后，采用过滤的方式除去除水剂，滤液降温至0～10℃。
[0033]
进一步的，所述s1具体为：
[0034]
s1-1、将乙酰乙酸乙酯和98％的浓硫酸加入反应设备中，分批加入间硝基苯甲醛，加料过程中控制温度，待加料完成后在20～25℃下，搅拌，反应2～8h，反应结束后，得到粗品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯；
[0035]
s1-2、向s1-1反应结束后的体系中加水，打浆分散，离心甩滤，得到的固体再次加水，打浆分散，离心甩滤，得到的固体在40～45℃下烘干12h，得到纯品的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯。
[0036]
再进一步的，所述s1-1中，按质量份数计，乙酰乙酸乙酯85～95份、98％的浓硫酸4.5～5.5份、间硝基苯甲醛95～105份。
[0037]
再进一步的，所述s1-1中，按质量份数计，乙酰乙酸乙酯90份、98％的浓硫酸5份、间硝基苯甲醛100份。
[0038]
再进一步的，所述s1-1中，加水进行打浆分散步骤中，加水量按质量份数计为200份。
[0039]
进一步的，所述s2具体为：
[0040]
s2-1、将2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯加入到乙醇中，再依次加入3-氨基巴豆酸甲酯和分子筛活化粉，升温至65～70℃，反应16h；
[0041]
s2-2、反应结束后，过滤出分子筛活化粉，滤液降温至0～10℃，搅拌2h，离心，将得到的黄色固体在60～65℃下烘干6h，得到尼群地平。
[0042]
再进一步的，所述s2-1中，按质量份数计，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯148～155份、乙醇475～485份、3-氨基巴豆酸甲酯82～88份、分子筛活化粉20～33份。
[0043]
再进一步的，所述s2-1中，按质量份数计，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯150份、乙醇480份、3-氨基巴豆酸甲酯85份、分子筛活化粉30份。
[0044]
相对于现有技术，本发明所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法具有以下优势：
[0045]
1)本发明所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法通过对制备工艺的改进，制得的尼群地平原料药纯度均在99.80％以上，杂质b和杂质c均小于0.1％，其他单项杂质不超过0.1％；
[0046]
2)本发明所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法添加有除水剂，且采用无水乙醇作为反应溶剂，可有效减少杂质b和杂质c的生成；
[0047]
3)本发明所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法中尼群地平的制备在65～70℃下反应，此反应温度下既可有效避免杂质b和杂质c的形成，又可保证高收率。
附图说明
[0048]
图1为本发明实施例1制得的尼群地平的hplc图谱；
[0049]
图2为本发明对比例1制得的尼群地平的hplc图谱；
[0050]
图3为本发明对比例2制得的尼群地平的hplc图谱；
[0051]
图4为本发明对比例3制得的尼群地平的hplc图谱；
[0052]
图5为本发明对比例4制得的尼群地平的hplc图谱；
[0053]
图6为本发明对比例5制得的尼群地平的hplc图谱。
具体实施方式
[0054]
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0055]
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。
[0056]
实施例1
[0057]
将90.0kg的乙酰乙酸乙酯、5.0kg的98％的浓硫酸抽入1000l的釜中，分批加入间硝基苯甲醛100.0kg，加料过程升温，待加完后在20～25℃搅拌反应2～8h；反应体系逐渐固化，反应完成后，得到粗品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯；向反应釜中加水200kg进行打浆分散，搅拌20分钟后，放料进行离心甩滤，离心固体再用200kg的水打浆分散，再次离心，离心固体在40～45℃烘干12小时，得到纯品的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯约155.0kg(含量98.74％，收率89.10％)；
[0058]
将150.0kg的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯加入至480.0kg的乙醇中，再加入85.0kg的3-氨基巴豆酸甲酯，再向体系中加入30.0kg的分子筛活化粉；加料完毕后，升温至65～70℃，反应16h，反应结束后，过滤出分子筛活化粉，滤液降温至0～10℃，搅拌2h，体系离心，得黄色固体在60～65℃烘干6小时，得尼群地平187.0kg(含量99.84％，收率91.02％)。尼群地平的色谱纯度99.88％，杂质b为0.06％，杂质c为0.03％，具体色谱数据见附图1。
[0059]
对比例1
[0060]
参考专利cn109734656b中制备方法:将100.0g的3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体、和46.0g的3-氨基丁烯酸甲酯预先在70℃～75℃下反应；反应1.0小时后，向反应体系中投入3.16ml的浓盐酸，投加完成后在70℃～75℃下反应，tlc板检测反应完成，反应完成后降温至15～20℃过滤、重结晶，获得尼群地平。尼群地平的色谱纯度90.9659％，杂质b为4.302％，杂质c为4.647％，具体色谱数据见附图2。
[0061]
对比例2
[0062]
参考专利cn111072553a的制备方法：将100.0g的(e)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯加入至250.0ml的无水乙醇中，加入48.0g的3-氨基巴豆酸甲酯，升温至75～80℃反应1.0小时；向上述溶液中加入3.88g的乙酸酐发生反应，继续搅拌30min，过滤，搅拌反应过滤得到尼群地平粗品；对所述尼群地平粗品进行重结晶得到尼群地平。尼群地平的色谱纯度98.85％，杂质b为0.43％，杂质c为0.35％，具体色谱数据见附图3。
[0063]
由实施例1和对比例1～2对比可知，采用本发明所述的制备方法得到的尼群地平原料药，纯度可高达99.8％以上，杂质少，杂质b为0.06％，杂质c为0.03％，优于对比例1～2。
[0064]
反应体系中水分的影响：
[0065]
对比例3
[0066]
将100.0g的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯加入至405.0ml的无水乙醇中，加入56.7g的3-氨基巴豆酸甲酯，向反应体系中加入5.0g的水，升温至65～70℃，反应16h，反应结束后，滤液降温至0～10℃，搅拌2h，体系离心，得黄色固体，hplc检测有关物质情况，色谱纯度图见附图4。
[0067]
对比例4
[0068]
在对比例3的基础上，与对比例3不同的是，向反应体系中加入10.0g的水，其他步骤与对比例3相同，色谱纯度图见附图5。
[0069]
对比例5
[0070]
在对比例3的基础上，与对比例3不同的是，向反应体系中加入15.0g的水，其他步骤与对比例3相同，色谱纯度图见附图6。
[0071]
对比例3～5的hplc检测有关物质情况见表1。
[0072]
表1
[0073]
编号水的含量尼群地平纯度杂质b杂质c对比例35％98.25％0.78％0.64％对比例410％97.11％1.12％1.39％对比例515％95.30％1.74％2.51％
[0074]
由附图4～6和表1可知，水的存在对杂质b和杂质c量的影响，因环合反应的副产物为一分子的水，有水存在的条件下，甲酯和乙酯的交换速度会增加，增加体系中含水量，酯交换速率明显增加，杂质b和杂质c增加明显。
[0075]
反应温度的影响：
[0076]
反应温度也会产生影响，本发明优选温度为65～70℃，当温度达到70℃以上时，酯交换(杂质b和杂质c形成速度)速度会明显增加，当反应温度低于65℃时，酯交换反应速率明显降低，收率下降。
[0077]
反应时间的影响：
[0078]
反应时间也会产生影响，反应时间低于6小时，收率偏低，反应时间高于24h，杂质b和杂质c增大。
[0079]
环合体系中游离酸的影响：
[0080]
环合体系中游离酸也会产生影响，在按照专利cn109734656b和专利cn111072553a操作方法，向体系中分别加入浓盐酸和醋酸酐，杂质b和杂质c增加明显。实验表明，游离酸存在，加速酯交换杂质的产生。
[0081]
综上，本发明所述的制备方法通过对反应过程中关键步骤的把控，制得的尼群地平原料药纯度高，杂质含量低。
[0082]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：s1、2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的制备：以乙酰乙酸乙酯、98％的浓硫酸以及间硝基苯甲醛为原料，常温制得粗品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯；再经过洗涤、离心、烘干得到纯品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯；s2、尼群地平的制备：将s1制得的纯品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯加入到有机溶剂中，再依次加入3-氨基巴豆酸甲酯和除水剂，升温反应，反应结束后，除去除水剂，降温，搅拌，离心，将得到的黄色固体烘干，得到尼群地平。2.根据权利要求1所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于：所述s2中，有机溶剂为无水乙醇。3.根据权利要求1所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于：所述s2中，除水剂为10％w/w～100％w/w的无水硫酸钠或分子筛活化粉。4.根据权利要求1所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于：所述s2中，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1：1～1.5。5.根据权利要求1所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于：所述s2中，升温反应具体为升温至65～70℃，反应6～24h。6.根据权利要求1所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于：所述s2中，反应结束后，采用过滤的方式除去除水剂，滤液降温至0～10℃。7.根据权利要求1所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于：所述s1具体为：s1-1、将乙酰乙酸乙酯和98％的浓硫酸加入反应设备中，分批加入间硝基苯甲醛，加料过程中控制温度，待加料完成后在20～25℃下，搅拌，反应2～8h，反应结束后，得到粗品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯；s1-2、向s1-1反应结束后的体系中加水，打浆分散，离心甩滤，得到的固体再次加水，打浆分散，离心甩滤，得到的固体在40～45℃下烘干，得到纯品的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯。8.根据权利要求7所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于：所述s1-1中，按质量份数计，乙酰乙酸乙酯85～95份、98％的浓硫酸4.5～5.5份、间硝基苯甲醛95～105份。9.根据权利要求1所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于：所述s2具体为：s2-1、将2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯加入到乙醇中，再依次加入3-氨基巴豆酸甲酯和分子筛活化粉，升温至65～70℃，反应16h；s2-2、反应结束后，过滤出分子筛活化粉，滤液降温至0～10℃，搅拌2h，离心，将得到的黄色固体在60～65℃烘干，得到尼群地平。10.根据权利要求9所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法，其特征在于：所述s2-1中，按质量份数计，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯148～155份、乙醇475～485份、3-氨基巴豆酸甲酯82～88份、分子筛活化粉20～33份。

技术总结
本发明提供了一种高纯度尼群地平原料药的制备方法，以乙酰乙酸乙酯、98％的浓硫酸及间硝基苯甲醛为原料，常温制得粗品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯；再经洗涤、离心、烘干得到纯品2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯；将2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯加入到有机溶剂中，再加入3-氨基巴豆酸甲酯和除水剂，升温反应，反应结束后，除去除水剂，降温，搅拌，离心，将固体烘干，得到尼群地平。本发明所述的高纯度尼群地平原料药的制备方法得到的尼群地平原料药，纯度均在99.80％以上，杂质B和杂质C均小于0.1％。小于0.1％。


技术研发人员：宋香羿 邴贵方 于海燕 杨荣珍 余珍
受保护的技术使用者：天津太平洋化学制药有限公司
技术研发日：2021.11.25
技术公布日：2022/3/8