一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法与流程

1.本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法。


背景技术：

2.地屈孕酮(dydrogesterone)，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，是由荷兰雅培公司生产的用于保胎及预防流产，以及由于内源性孕酮不足引起的各种疾病如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。目前有达芙通(duphaston，地屈孕酮片)和芬吗通(femoston，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)两种产品在多个国家和地区销售。地屈孕酮分子结构式如下：
[0003][0004]
化合物1，化学名：9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二乙二醇缩酮，是一种合成地屈孕酮的关键中间体(joc，1952,17,1369-1374、us4464298、in 201811020593等)，其可以经过脱保护和双键移位等步骤制备地屈孕酮，如路线1所示：
[0005][0006]
制备化合物1的方法主要是以化合物3起始物料在光的催化下，10位的甲基进行翻转，得到化合物1。如路线2所示。
[0007][0008]
目前关于化合物3通过光催化制备化合物1的方案主要分为以下几种：
[0009]
1.通过设备的优化。如cn 110878112中使用其他分隔流系统，使用不参与反应的气体分隔原料；cn 112275231中使用微通道反应器等，设备要求高，成本高昂，工业化可行性不高；
[0010]
2.通过光源的优化。cn 111171101中使用led灯，cn 112194696中使用了添加铁或钙元素的汞灯等；
[0011]
3.通过添加光敏剂提高光化学效果。cn 111171101中提到使用蒽醌类催化剂，9-乙酰基蒽等，收率低，加入光敏剂后收率仅为29％。
[0012]
上述几种方案的问题在于光催化效率不高、收率或转化率低、使用新设备和led等光源成本很高，工业化可行性不高。
[0013]
尤其是使用led光源，目前在led领域300～330nm的发光波段是非常困难的，体现在：1)功率无法做大；2)成本非常高；3)灯珠很脆弱，很容易损坏，维护很困难。以上三点导致300～330nm的led光源无法在工业大生产中使用，目前市面上也没有大生产的案例。
[0014]
综上所述，本领域急需一种光催化效率高、操作简便、可工业化生产的光催化体系。


技术实现要素：

[0015]
本发明的目的就是针对现有技术中地屈孕酮中间体的制备存在光催化效率不高，原料的转化率低，工业化可行性不高等问题，而提供一种光催化效率高、操作简便、可工业化生产的二乙二醇缩酮化合物的制备方法。
[0016]
在本发明的第一方面，提供了一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0017]
(a)在溶剂中，在光照和光敏剂的存在下，将化合物3进行如下所示的光催化反应，从而形成化合物1：
[0018][0019]
其中，所述的光敏剂选自下组：溶剂红43、罗丹明6g，或其组合。
[0020]
在另一优选例中，所述的光敏剂与化合物3的质量比为0.001～0.05:1。
[0021]
在另一优选例中，所述的光敏剂与化合物3的质量比为0.001～0.03:1，例如0.001:1、0.003:1、0.006:1、0.01:1或0.02:1。
[0022]
在另一优选例中，所述的溶剂选自下组：酯类溶剂、醚类溶剂，或其组合。
[0023]
在另一优选例中，所述的溶剂选自下组：乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合。
[0024]
在另一优选例中，所述的溶剂与化合物3的体积/质量比为0.03～0.5l/g。
[0025]
在另一优选例中，所述的溶剂与化合物3的体积/质量比为0.05～0.4l/g，例如
0.05l/g、0.1l/g、0.2l/g或0.3l/g。
[0026]
在另一优选例中，所述反应的光照波长为254～330nm。
[0027]
在另一优选例中，所述的光照包括使用第一波段的光和/或第二波段的光进行照射；
[0028]
其中，所述的第一波段为254～295nm，优选254～290nm；所述的第二波段为300～330nm，优选310～330nm。
[0029]
在另一优选例中，所述光照的光源为高压汞灯。
[0030]
在另一优选例中，所述光照的光源为400～500瓦的高压汞灯。
[0031]
在另一优选例中，所述的步骤(a)包括如下子步骤：
[0032]
(a1)将化合物3和光敏剂与溶剂混合，得到反应液；
[0033]
(a2)对步骤(a1)所述的反应液先使用254～295nm波段的光照射时间t1，再使用300～330nm波段的光照射时间t2，得到化合物1；
[0034]
在另一优选例中，所述的t1为1～7小时，t2为1～6小时。
[0035]
在另一优选例中，所述的t1为1～6小时，例如1小时、2小时、3小时、5小时。
[0036]
在另一优选例中，所述的t2为3～5小时，例如3小时、3.5小时、4小时。
[0037]
在另一优选例中，所述的步骤(a2)在0～40℃下进行。
[0038]
在另一优选例中，所述的步骤(a2)在0～30℃下进行。
[0039]
在另一优选例中，所述的制备方法还包括：
[0040]
(b)对步骤(a)形成的反应液进行后处理，从而获得化合物1。
[0041]
在另一优选例中，所述的后处理包括如下步骤：
[0042]
(i)将步骤(a)形成的反应液浓缩，与醇类溶剂混合后打浆，过滤得到化合物3；
[0043]
(ii)将(i)步骤得到的滤液降温至-20～0℃，保温时间1～4小时，析出化合物1晶体。
[0044]
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，将(i)步骤得到的滤液降温至-20～-5℃，保温时间2～3小时，析出化合物1晶体。
[0045]
在另一优选例中，所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。
[0046]
在另一优选例中，所述的制备方法还包括：反应结束后，对于所述的过滤后的化合物3提纯后用于下一批反应。
[0047]
在另一优选例中，所述的制备方法在保护气体的氛围下进行。
[0048]
在另一优选例中，所述的保护气体选自下组：氮气和/或氩气。
[0049]
在另一优选例中，所述的化合物1的ee值大于90％，优选大于95％。
[0050]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0051]
图1为实施例6得到的地屈孕酮单晶结构图。
具体实施方式
[0052]
本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现，使用溶剂红43或罗丹明6g作为光敏剂可以显著提高二乙二醇缩酮化合物的光催化效率。
[0053]
具体地，本发明使用两段波长照射的方法，在溶剂红43或罗丹明6g的存在下，直接进行光照射，可以高收率得到化合物1产品(收率≥59％，更佳地可达70％)。该方法不仅收率相比其他光敏剂有大幅度提高，而且操作简单，不需要专门的设备或光源，适合工业化大批量生产，同时回收后的起始原料可以进行下一批反应。在此基础上，发明人完成了本发明。
[0054]
术语
[0055]
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0056]
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由
…
构成”、或“由
…
构成”。
[0057]
光敏剂
[0058]
光敏剂又称增感剂、敏化剂，是指在光化学反应中，把光能转移到一些对可见光不敏感的反应物上以提高或扩大其感光性能的物质。
[0059]
本发明的光敏剂是指能够将化合物3以高收率得到化合物1的物质。
[0060]
本发明的光敏剂可为本领域进行此类光催化反应的常规光敏剂，优选为溶剂红43和/或罗丹明6g。
[0061]
所述的溶剂红43、罗丹明6g的结构分别如下所示：
[0062][0063]
本发明的光敏剂的用量可为本领域进行此类光催化反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，优选其与化合物3的质量比为0.0005～0.05：1，例如，0.001:1、0.003:1、0.01:1或0.006:1。
[0064]
二乙二醇缩酮化合物的制备方法
[0065]
本发明提供了一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0066]
在溶剂中，在光照和光敏剂的存在下，将化合物3进行如下所示的光催化反应形成化合物1即可；
[0067][0068]
所述的溶剂可为本领域进行此类光催化反应的常规溶剂，优选为酯类溶剂和/或醚类溶剂。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯和/或甲酸乙酯。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类光催化反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，优选其与化合物3的体积/质量比为0.02～0.5l/g，例如，0.2l/g。
[0069]
所述的光敏剂可为本领域进行此类光催化反应的常规光敏剂，优选为溶剂红43和/或罗丹明6g。所述的光敏剂的用量可为本领域进行此类光催化反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，优选其与化合物3的质量比值为0.001～0.05，例如，0.001、0.003、0.01或0.006。
[0070]
所述的光催化所需的光优选为254～295nm(例如，254～290nm)波段的光和/或300～330nm(例如，310～330nm)波段的光。
[0071]
所述的光照的光源优选为高压汞灯，例如，400～500瓦的高压汞灯。
[0072]
优选的光照的方法包括如下步骤：(1)先采用254～295nm波段的光照射反应液；(2)再采用300～330nm波段的光照射反应液；
[0073]
更优选的光照的方法包括如下步骤：(1)采用254～295nm波段的光照射反应液1～6小时；(2)采用300～330nm波段的光照射反应液1～5小时。
[0074]
光照射时，所述的反应液的温度可为0～40℃，例如，0～10℃、10～20℃或20～30℃。
[0075]
所述的光催化反应优选在保护气体的氛围下进行。所述的保护气体可为本领域进行此类光催化反应的常规保护气体，优选为氮气和/或氩气。
[0076]
所述的光催化反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物1或3的含量不再变化时作为反应终点。例如，所述的步骤(1)中，化合物3的含量不再变化时作为反应终点；又例如，所述的步骤(2)中，化合物1的含量不再变化时作为反应终点。
[0077]
所述的光催化反应还可包括后处理，优选在停止光照后，浓缩反应液，加入醇类溶剂进行打浆处理，过滤得原料化合物3，将滤液降温，析出晶体得化合物1。所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的降温的温度优选为-20～-5℃。
[0078]
本发明的主要优点包括：
[0079]
1)本发明的制备方法大幅度提高化合物1的收率(回收原料的收率≥59％)；
[0080]
2)本发明的制备方法不需要对设备和光源进行改造，在保证高收率的同时操作简便，适合工业化大批量生产。
[0081]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量
份数。
[0082]
本发明所用试剂和原料均为市售可得。
[0083]
本发明中，所述的室温为0～30℃，优选5～30℃。
[0084]
本发明中，化合物3的制备方法可参考专利cn110204591 a。
[0085]
实施例1：
[0086]
在1升的四口玻璃瓶中，将5克化合物3(9α,10β-去氢黄体酮缩酮)溶于800ml乙酸乙酯中，加入5mg溶剂红43，磁力搅拌混合均匀，氮气保护，开启500瓦高压汞灯，使用254～295nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在10～20℃，照射2小时后，hplc检测到化合物3的含量变化不再减少，再使用300～330nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在10～20℃，照射3.5小时后，hplc检测到化合物1的含量变化不再增加，停止光照，浓缩反应液至干，加入250ml甲醇，室温打浆1小时，过滤回收化合物3约2g，hplc纯度：98％，将剩余的甲醇滤液降温至-20℃，保温2小时，过滤得到2.1g化合物1，hplc纯度：98％，收率为70％。
[0087]
实施例2：
[0088]
在1升的四口玻璃瓶中，将5克化合物3溶于800ml四氢呋喃中，加入15mg溶剂红43，磁力搅拌混合均匀，氮气保护，开启500瓦高压汞灯，使用254～295nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在0～10℃，照射1小时后，再使用300～330nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在0～10℃，照射3小时后，停止光照，浓缩反应液至干，加入200ml乙醇，室温打浆1小时，过滤回收化合物3约1.8g，乙醇滤液降温至-5℃，保温2小时，过滤得到1.9g化合物1，收率为59.4％。
[0089]
实施例3：
[0090]
在1升的四口玻璃瓶中，将5克化合物3溶于800ml甲酸乙酯中，加入50mg罗丹明6g，磁力搅拌混合均匀，氮气保护，开启500瓦高压汞灯，使用254～295nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在0～10℃，照射5小时后，再使用300～330nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在0～10℃，照射4小时后，停止光照，浓缩反应液至干，加入200ml甲醇，室温打浆1小时，过滤回收化合物3约2.1g，甲醇滤液降温至-15℃，保温2小时，过滤得到1.9g化合物1，收率为65.5％。
[0091]
实施例4：
[0092]
在1升的四口玻璃瓶中，将5克化合物3溶于800ml 1,4-二氧六环中，加入30mg罗丹明6g，磁力搅拌混合均匀，氮气保护，开启500瓦高压汞灯，使254～295nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在20～30℃，照射1.5小时后，再使用300～330nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在20～30℃，照射3.5小时后，停止光照，浓缩反应液至干，加入200ml异丙醇，室温打浆1小时，过滤回收化合物3约1.7g，异丙醇滤液降温至-10℃，保温2小时，过滤得到2.2g化合物1，收率为66.7％。
[0093]
实施例5：
[0094]
在100升的反应釜中，将500克化合物3溶于80l甲酸乙酯中，加入5g罗丹明6g，磁力搅拌混合均匀，氮气保护，开启500瓦高压汞灯，使用254～295nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在0～10℃，照射6小时后，再使用300～330nm波段的光照射反应液，反应液温度保持在0～10℃，照射5小时后，停止光照，浓缩反应液至干，加入20l甲醇，室温打浆1小时，过滤回收化合物3约210g，甲醇滤液降温至-15℃，保温2小时，过滤得到195g化合物1，收率
为67.2％。
[0095]
实施例6：
[0096]
在100ml的四口玻璃瓶中，将5克实施例5得到的化合物1溶于60ml丙酮中，加入1ml浓盐酸，0℃搅拌30分钟，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌静置分层，有机层用100ml水洗分层，有机相浓缩干。加入100ml 35％盐酸异丙醇溶液，0℃搅拌30分钟，加入300ml二氯甲烷和300ml水，搅拌静置分层，有机相加入100ml水洗分层，有机层蒸干。加入20ml乙醇升温至60℃，保温30分钟，降至0℃保温1小时，过滤，得到0.49g地屈孕酮固体。将0.49g地屈孕酮固体放入50ml试管中，加入20ml乙醇升温溶解，放置于避光阴凉处7天，得到地屈孕酮的单晶。单晶结构如图1所示。
[0097]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。

技术特征：
1.一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)在溶剂中，在光照和光敏剂的存在下，将化合物3进行如下所示的光催化反应，从而形成化合物1：其中，所述的光敏剂选自下组：溶剂红43、罗丹明6g，或其组合。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的光敏剂与化合物3的质量比为0.001～0.05:1。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自下组：酯类溶剂、醚类溶剂，或其组合。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自下组：乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂与化合物3的体积/质量比为0.03～0.5l/g。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的光照包括使用第一波段的光和/或第二波段的光进行照射；其中，所述的第一波段为254～295nm；所述的第二波段为300～330nm。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a)包括如下子步骤：(a1)将化合物3和光敏剂与溶剂混合，得到反应液；(a2)对步骤(a1)所述的反应液先使用254～295nm波段的光照射时间t1，再使用300～330nm波段的光照射时间t2，得到化合物1；其中，所述的t1为1～7小时，t2为1～6小时。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a2)在0～40℃下进行。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括：(b)对步骤(a)形成的反应液进行后处理，从而获得化合物1。10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法在保护气体的氛围下进行。

技术总结
本发明提供了一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法。具体地，包括如下步骤：在溶剂中，在光照和光敏剂的存在下，将化合物3进行如下所示的光催化反应，从而形成化合物1；其中，所述的光敏剂选自下组：溶剂红43、罗丹明6G，或其组合。本发明通过使用光敏剂，使化合物1的收率大幅度提高，同时操作简单，适合工业化大批量生产。产。产。


技术研发人员：王国平 于振鹏 许辉 戚淑娴 张妍
受保护的技术使用者：扬州奥锐特药业有限公司
技术研发日：2021.05.14
技术公布日：2022/3/8