一种喹硫平的合成方法

1.本发明属于药物领域，具体地，涉及一种非典型抗精神病药喹硫平的制备方法。


背景技术：

2.喹硫平(quetiapine)是非典型抗精神病药，由英国阿斯利康(astrazeneca) 公司开发，于1997年被美国fda批准上市。对多种神经递质受体有阻断作用，如五羟色胺受体(5-ht)、多巴胺受体(d)、肾上腺素能受体(α)、胆碱能受体(m) 等，故具有抗精神病、抗抑郁、抗焦虑、镇静等作用。1997年，喹硫平最早被批准用于治疗精神分裂症；2004年，被批准用于治疗急性躁狂发作；2006 年，被批准用于治疗双相障碍；2007年，缓释制剂的面世使得患者依从性更佳；2009年，适应证中增加重度抑郁。精神分裂症是一种以思维、观点、情绪、语言、自我意识和行为出现扭曲为特点的严重精神性疾病，常见的症状包括幻听和妄想。据世界卫生组织2016年报道，全世界有超过2100万精神分裂症患者，精神分裂症与大量残疾相关，而且可能影响教育效果和职业表现。精神分裂症患者较普通人群的早年死亡率高2～2.5倍，且常遭受歧视和人权侵犯。抑郁症一个看起来离我们很远却又真实存在的一种精神疾病。世界上约有4亿人患有抑郁症，瑞典的发病率为6.16％，美国为4.45％，中国为3.0％。精神心理类疾病占据了伤残所致生命损失年总数20％以上。因此喹硫平作为非典型抗精神病药，它的市场前景广阔。
3.该药物的合成开发具有较大的市场价值，目前比较成熟的合成工艺有：路线一。
[0004][0005]
路线一：以二乙醇胺(3)为原料，于二氯乙烷中经二氯亚砜氯化得二(2-氯乙基)胺盐酸盐(4)；在碱性条件下，(4)与乙酰氯经乙酰化反应(5)；将重结晶后的(5)、二甘醇胺和水加热回流反应得(6)；再经脱乙酰基反应得3。二苯并[b,f][1,4]硫氮-11(10h)-酮1在n,n-二甲基苯胺作用下经三氯氧磷氯化得中间体2，2直接与3在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得4。
[0006]
路线二：
[0007][0008]
路线二：1在三氯氧磷和n,n-二甲基苯胺作用下制得氯代产物11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮2，粗品2不经纯化直接与哌嗪发生亲核取代反应得11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮4，粗品4不经纯化直接与2-(2-氯乙氧基)乙醇(5)在碳酸钠作碱、碘化钠作催化剂的条件下于n-甲基吡咯烷酮(nmp)中发生亲核取代反应得5。
[0009]
由以上两条路线可知：目前采用的合成方法均为多步合成，步骤比较繁琐，路线较长，且操作过程比较复杂，资源浪费现象比较严重，污染较大，总收率较低，生产成本相对较高。我们根据上述的不足对其进行工艺改进，开发高效、高原子经济性的喹硫平合成工艺。


技术实现要素：

[0010]
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种新的反应体系来合成喹
硫平，该方法操作简单、高效。本发明的技术方案取得了以下有益的技术效果：
[0011]
1.反应中没有使用催化剂，后处理的过程中不用考虑重金属超标等问题；
[0012]
2.生成杂质也相对减少，对环境污染少，恰好符合目前提倡的绿色合成，体现了合成生产与环境的友好型发展。
[0013]
为了解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：
[0014]
一种制备喹硫平的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
[0015]
步骤(1)：以化合物1、2、3为原料，制备化合物4；
[0016][0017]
其中，x表示离去基团，优选为卤素，更优选为cl、br、i；r表示h 或保护基；
[0018]
其中，当r表示保护基时，还包括步骤(2)脱保护反应：
[0019]
步骤(2)：
[0020][0021]
在本发明的技术方案中，其中所述的保护基优选为2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)。
[0022]
在本发明的技术方案中，其中，步骤(1)中的化合物1通过以下方法制备所得：
[0023]
以二苯并[b,f][1,4]噻唑啉-11(10h)-酮与pocl3为反应原料制备得到11
‑ꢀ
氯二苯并[b,f][1,4]噻唑啉(化合物1)，
[0024][0025]
在本发明的技术方案，其中，步骤(1)中的化合物3通过以下方法制备所得：
[0026]
以乙二醇与叔丁基氯二甲基硅烷为反应原料制备得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(化合物3)
[0027][0028]
在本发明的技术方案中，其中，化合物1的制备包括以下步骤：
[0029]
以二苯并[b,f][1,4]噻唑啉-11(10h)-酮与pocl3为反应原料，在有机溶剂中，以n,n二甲基苯胺作为催化剂制备得到化合物1。
[0030]
在上述技术方案中，其中所述的有机溶剂选自甲苯、dmso、dmf、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或其任意组合。
[0031]
在上述技术方案中，其中反应温度为80-140℃。
[0032]
在本发明的技术方案中，其中化合物3的制备包括以下步骤：
[0033]
以乙二醇与叔丁基氯二甲基硅烷为反应原料，在有机溶剂中，碱存在条件下制备得到化合物3。
[0034]
在上述技术方案中，其中所述的有机溶剂选自甲苯、dmso、dmf、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或其任意组合。
[0035]
在上述技术方案中，其中所述的碱选自无机碱或者有机碱，所述的无机碱选自na2co3、nahco3、cs2co3、naoh、k2co3、koh、k3po4、t-buok中的一种或其任意组合；所述的有机碱选自三乙胺、dmap(4-二甲氨基吡啶)、咪唑、dipea(n,n-二异丙基乙胺)、吡啶中的一种或其任意组合。
[0036]
在上述技术方案中，其中乙二醇与叔丁基氯二甲基硅烷的用量摩尔比为 1:1-2。
[0037]
在上述技术方案中，其中反应温度为0℃至室温。
[0038]
在本发明的技术方案中，其中所述步骤(1)的制备包括以下步骤：
[0039]
以11-氯二苯并[b,f][1,4]噻唑啉(化合物1)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 (化合物2)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(化合物3)为原料，在有机溶剂中，碱存在条件下制备得到化合物4。
[0040]
在上述技术方案中，其中所述的有机溶剂选自甲苯、dmso、dmf、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或其任意组合。
[0041]
在上述技术方案中，其中所述的有机溶剂优选为dmso。
[0042]
在上述技术方案中，其中所述的碱选自无机碱或者有机碱，所述的无机碱选自na2co3、nahco3、cs2co3、naoh、k2co3、koh、k3po4、t-buok中的一种或其任意组合；所述的有机碱选自三乙胺、dmap(4-二甲氨基吡啶)、咪唑、dipea(n,n-二异丙基乙胺)、吡啶中的一种或其任意组合。
[0043]
在上述技术方案中，其中所述的碱优选为na2co3。
[0044]
在上述技术方案中，其中反应温度为40-120℃，优选为60-100℃，最优选为60℃。
[0045]
在上述技术方案中，其中反应时间为4-24小时，优选为8-12小时，最优选为12小时。
[0046]
在上述技术方案中，其中化合物1、化合物2、化合物3的用量比为1-2:1
‑ꢀ
2:1-2，优
选为1:2:1。
[0047]
在上述技术方案中，其中碱的用量与化合物1的用量比为1-2:1-2，优选为 2：1。
[0048]
在本发明的技术方案中，其中所述步骤(2)的制备包括以下步骤：
[0049]
以化合物4为原料，在有机溶剂中，酸性存在条件下脱保护制备得到喹硫平。
[0050]
在上述技术方案中，其中所述的有机溶剂选自甲苯、dmso、dmf、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或其任意组合。
[0051]
在上述技术方案中，其中所述的有机溶剂优选为二氯甲烷。
[0052]
在上述技术方案中，其中所述的脱保护是在酸性条件下进行的，所述的酸为盐酸，优选为盐酸与二氧六环的混合溶液。
[0053]
在上述技术方案中，其中所述的脱保护反应温度为0℃-室温。
具体实施例
[0054]
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
[0055]
实施例1 2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇
[0056][0057]
在室温下，向乙烷-1,2-二醇(27.5g,440mmol)，无水ch2cl2(550ml)中的溶液中加入三乙胺(53.53g,74ml,530mmol)，然后将混合物冷却至0℃，在1小时内滴加溶于ch2cl2(150ml)的叔丁基氯二甲基硅烷(66.5g,440mol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭并分离。用甲基叔丁基醚(2
×
100ml)萃取水相。将合并的有机层在真空下浓缩，并将剩余物重新溶解在甲基叔丁基醚(100ml)中。用水(2x125 ml)和盐水(125ml)洗涤甲基叔丁基醚层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(69.5g，90％)。
[0058]
实施例2 11-氯二苯并[b,f][1,4]噻唑啉的合成
[0059][0060]
向干燥的100ml的杨氏反应管中依次加入的二苯并[b,f][1,4]噻唑啉-11 (10h)-酮(9.988g,44mmol)，pocl3(7.4g,4.5ml,48.4mmol)，n,n-二甲基苯胺(10.6g,11ml,88mmol)以及搅拌磁石一枚，反应管抽真空，充入氩气，加入溶剂甲苯，密封，反应管置于110℃的油浴锅中进行反应，反应时间12h。待反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入水150ml，用乙酸乙酯(4
×
300 ml)萃取，合并有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂。得到的粗产品用乙酸乙酯：石油醚(1:10,1:5)的混合溶剂作为洗脱剂，通过柱层析
进行分离提纯，纯化得相应的目标产物11-氯二苯并[b,f][1,4]噻唑啉收率为 (8.516,79％)。
[0061]
实施例3化合物4的合成
[0062]
以11-氯二苯并[b,f][1,4]噻唑啉(245mg,1mmol)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 (224mg,2mmol)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(176mg,1mmol)为原料，cs2co3作碱，dmso作溶剂，在80℃反应12h，然后将通过硅胶柱层析得到了目标产物4(198mg,40％)。
[0063][0064]
实施例4不同反应条件下由化合物1、2、3制备化合物4
[0065]
采用与实施例3相同的反应过程，改变反应过程中所使用的试剂，包括碱、溶剂、反应温度、反应时间研究反应条件对合成化合物4的影响，结果如
[0066]
表1：
[0067]
[0068][0069]
表1不同反应条件下制备化合物4的实验结果
[0070]
实施例5喹硫平的制备
[0071][0072]
在茄形烧瓶中加入化合物4(497mg,1mmol)，ch2cl2(5ml)，在冰/水浴中将混合物冷却至0℃，加入hcl(1ml,4n-hcl/dioxane)，随后将混合物在室温下搅拌3h。然后经过萃取，柱层析得到目标产物5(360mg,94％)。当增加化合物 4的至(2.485g,5mmol)时，目标产物喹硫平的收率为78％(1.494g)。
[0073]
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似
目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本技术引用的每个参考文献在此均引用其全文。

技术特征：
1.一种喹硫平的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：步骤(1)：以化合物1、2、3为原料，制备化合物4；其中，x表示离去基团，优选为卤素，更优选为cl、br、i；r表示h或保护基；其中，当r表示保护基时，还包括步骤(2)脱保护反应：步骤(2)：2.如权利要求1所述的方法，其中所述的保护基优选为2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(1)中的化合物1通过以下方法制备所得：以二苯并[b,f][1,4]噻唑啉-11(10h)-酮与pocl3为反应原料制备得到11-氯二苯并[b,f][1,4]噻唑啉(化合物1)，4.如权利要求2所述的方法，其中，步骤(1)中的化合物3通过以下方法制备所得：以乙二醇与叔丁基氯二甲基硅烷为反应原料制备得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(化合物3)5.如权利要求1或2所述的方法，其中，化合物1的制备包括以下步骤：以二苯并[b,f][1,4]噻唑啉-11(10h)-酮与pocl3为反应原料，在有机溶剂中，以n,n二甲基苯胺作为催化剂制备得到化合物1。
6.如权利要求4所述的方法，其中，所述的有机溶剂选自甲苯、dmso、dmf、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或其任意组合。7.如权利要求2所述的方法，其中，化合物3的制备包括以下步骤：以乙二醇与叔丁基氯二甲基硅烷为反应原料，在有机溶剂中，碱存在条件下制备得到化合物3。8.如权利要求6所述的方法，其中，所述的有机溶剂选自甲苯、dmso、dmf、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或其任意组合。9.如权利要求2所述的方法，其中，所述步骤(1)的制备包括以下步骤：以11-氯二苯并[b,f][1,4]噻唑啉(化合物1)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(化合物2)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(化合物3)为原料，在有机溶剂中，碱存在条件下制备得到化合物4。10.如权利要求2所述的方法，其中，所述步骤(2)的制备包括以下步骤：以化合物4为原料，在有机溶剂中，酸性存在条件下脱保护制备得到喹硫平；所述的脱保护是在酸性条件下进行的，所述的酸为盐酸，优选为盐酸与二氧六环的混合溶液。

技术总结
本发明公开了一种制备喹硫平的方法，本发明的方法以11-氯二苯并[b,f][1,4]噻唑啉、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇为反应原料得到中间体，最后经酸性条件下水解得到喹硫平，本发明的方法反应中没有使用催化剂，后处理的过程中不用考虑重金属超标等问题；生成杂质也相对减少，对环境污染少，恰好符合目前提倡的绿色合成，体现了合成生产与环境的友好型发展。了合成生产与环境的友好型发展。


技术研发人员：朱其明 王海旭 崔雨
受保护的技术使用者：南宁师范大学
技术研发日：2021.07.19
技术公布日：2022/3/8