CDK46抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途

cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途
技术领域
1.本发明涉及医药领域，尤其涉及cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
技术背景
2.p18、p19属于ckis中的ink4家族蛋白，特异性抑制g1cdk4/6的激酶活性，同时也参与一些组织的终末分化过程。研究表明p18、p19同为抑癌基因，p18、p19缺失或部分缺失会导致罹患肿瘤几率上升，与此同时，听力学研究表明p18、p19缺失小鼠具有进行性听力缺失，同时对于耳毒性药物具有较高的敏感性。考虑到顺铂等主流铂类肿瘤化疗药物具有较强的耳毒性，因此，p18、p19缺失人群同时具有较高的患癌风险与较高的肿瘤治疗导致耳聋风险。


技术实现要素：

3.鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，旨在解决现有技术针对p18和/或p19基因缺失人群，尚未开发出针对性的兼顾肿瘤治疗与后遗症药物的问题。
4.本发明的技术方案如下：
5.cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗p18和/或p19基因缺失人群肿瘤的药物中的用途。
6.所述的用途，其中，所述cdk4/6抑制剂为哌柏西利，瑞波西利和阿贝西利中的一种。
7.所述的用途，其中，所述铂类化疗药物为顺铂、奥沙利铂和咔铂中的一种。
8.所述的用途，其中，所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、大肠癌、胃癌和食道癌中的一种或多种。
9.一种治疗p18和/或p19基因缺失人群肿瘤的药物组合物，其中，所述药物组合物包括cdk4/6抑制剂和铂类肿瘤化疗药物。
10.有益效果：本发明提供了一种cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗p18、p19基因缺失人群肿瘤的药物中的用途，铂类化疗药物是肿瘤治疗中常用的化疗药物，其具有显著的耳毒性，p18、p19基因缺失人群具有较高的患癌风险，同时其听力系统对铂类化疗药物较为敏感，本技术针对p19，p19基因缺失人群，开发出cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物联合使用的新型肿瘤治疗方案，与传统方案相比，该方案具有更好的肿瘤治疗效果，同时可以保护患者听力系统，降低化疗后听力功能损伤的风险。
附图说明
11.图1为cdk基因抑制前后p19基因缺陷小鼠听力系统功能变化图。
12.图2为对野生型，p19-/-与p19-/-；cdk4-/-基因缺失小鼠进行听性脑干反应测试获得的结果图。
13.图3为对p19基因缺陷小鼠耳蜗毛细胞共聚焦成像的结果图。
14.图4为p18基因缺陷小鼠鉴定图。
15.图5为p18基因缺陷小鼠与野生型小鼠听力对照图。
具体实施方式
16.本发明提供了cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
17.本发明提供了一种cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗p18和/或p19基因缺失人群肿瘤的药物中的用途。
18.作为举例，本发明通过构建p18，p19敲除小鼠(p18+/-,p18-/-,p19+/-,p19-/-)模型，其中，p18+/-模型是指p18基因单倍剂量不足的小鼠模型，p18-/-模型是指p18基因缺失型小鼠模型，p19+/-模型是指p19基因单倍剂量不足的小鼠模型，p19-/-模型是指p19基因缺失型小鼠模型；对其进行顺铂与cdk4抑制剂给药并从毛细胞存活情况，p18，p19在毛细胞中的表达水平，听力水平的改变这三方面研究cdk4抑制剂对顺铂耳毒性的保护效果。
19.实施例1hei-oc1细胞系实验
20.免疫印迹，q-pcr检验p18,p19在耳蜗细胞中的表达；
21.顺铂处理并检验细胞活力；
22.构建p18,p19敲低hei-oc1细胞系；
23.顺铂处理p18,p19敲低hei-oc1细胞并检验细胞活力。
24.实施例2小鼠耳蜗外植体实验
25.从p3小鼠体内取出耳蜗进行培养；
26.免疫印迹，q-pcr技术检验p18,p19在耳蜗外植体中的表达；
27.顺铂与cdk4/6抑制剂处理并使用tunel试剂盒，免疫荧光，免疫组化技术检验耳蜗细胞凋亡情况。
28.实施例3小鼠在体实验
29.构建p18,p19基因敲除小鼠；
30.对wt,p18,p19小鼠进行听力检测(abr)检验听力水平；
31.顺铂与cdk4/6抑制剂共处理小鼠并使用tunel试剂盒，免疫荧光，免疫组化技术检测小鼠听力变化。
32.图1-图3展示了p19基因缺失对小鼠听力系统的影响。图1为对耳蜗毛细胞共聚焦成像的结果，从图1可以看出，与正常小鼠相比，p19基因缺失小鼠的听力毛细胞大量缺失；图2为野生型,p19-/-与p19-/-；cdk4-/-基因缺失小鼠进行听性脑干反应测试获得的结果，从图2可以看出p19基因缺失小鼠的各频率听力阈值上升了60db，近乎完全听力丧失。与此同时，若通过基因敲除的方法抑制cdk4在听力系统中的表达，则可以显著改善p19基因缺失小鼠的听觉，如图3所示。与p19基因缺失小鼠相比，p19,cdk4表达同时被抑制的小鼠具有正常的毛细胞排布与正常的听力，如图2所示。这一研究表明通过药物，基因敲除等方式抑制
cdk4可以有效挽救p19基因缺失带来的听力损失。
33.p18与p19同为cdk4的上游基因，具有与p19相同的作用，因此，我们构建了p18基因缺失的小鼠模型(附图4为p18基因缺失小鼠鉴定结果)，并对其进行听力检查。我们的研究表明，与p19基因缺失小鼠相似，p18基因缺失小鼠也存在听力损伤(如图5和表1数据所示)，因此，使用cdk4/6抑制剂也可挽救p18基因缺失带来的听力损伤。
34.表1p18听力缺失小鼠听力功能测试结果
[0035] p18
+/-p18
+/-p18
+/-p18
+/-p18-/-4khz100db70db100db70db100db8khz100db20db100db40db100db12khz100db20db100db40db100db16khz100db60db100db60db100db24khz100db100db100db100db100db32khz100db90db100db90db100db
[0036]
在一些实施方式中，所述cdk4/6抑制剂为哌柏西利，瑞波西利和阿贝西利中的一种，但不限于此。
[0037]
在一些实施方式中，所述铂类化疗药物为顺铂、奥沙利铂和咔铂中的一种，但不限于此。
[0038]
在一些实施方式中，所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、大肠癌、胃癌和食道癌中的一种或多种，但不限于此。
[0039]
在一些实施方式中，还提供一种治疗p18和/或p19基因缺失人群肿瘤的药物组合物，其中，所述药物组合物包括cdk4/6抑制剂和铂类肿瘤化疗药物。
[0040]
综上所述，本发明提供了一种cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗p18、p19基因缺失人群肿瘤的药物中的用途，铂类化疗药物是肿瘤治疗中常用的化疗药物，其具有显著的耳毒性，p18、p19基因缺失人群具有较高的患癌风险，同时其听力系统对铂类化疗药物较为敏感，本技术针对p19，p19基因缺失人群，开发出cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物联合使用的新型肿瘤治疗方案，与传统方案相比，该方案具有更好的肿瘤治疗效果，同时可以保护患者听力系统，降低化疗后听力功能损伤的风险。
[0041]
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

技术特征：
1.cdk4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗p18和/或p19基因缺失人群肿瘤的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述cdk4/6抑制剂为哌柏西利，瑞波西利和阿贝西利中的一种。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述铂类肿瘤化疗药物为顺铂、奥沙利铂和咔铂中的一种。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、大肠癌、胃癌和食道癌中的一种或多种。5.一种治疗p18和/或p19基因缺失人群肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括cdk4/6抑制剂和铂类肿瘤化疗药物。

技术总结
本发明公开了CDK4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。在本发明中，铂类化疗药物是肿瘤治疗中常用的化疗药物，其具有显著的耳毒性，p18、p19基因缺失人群具有较高的患癌风险，同时其听力系统对铂类化疗药物较为敏感，本申请针对p19，p19基因缺失人群，开发出CDK4/6抑制剂与铂类化疗药物联合使用的新型肿瘤治疗方案，与传统方案相比，该方案具有更好的肿瘤治疗效果，同时可以保护患者听力系统，降低化疗后听力功能损伤的风险。降低化疗后听力功能损伤的风险。降低化疗后听力功能损伤的风险。


技术研发人员：白凤 裴新海 蒋暐弢
受保护的技术使用者：深圳大学
技术研发日：2021.11.12
技术公布日：2022/3/8