一种苯并环戊烯酮衍生物、其制备方法及医药用途
1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种苯并环戊烯酮衍生物、其制备方法及医药用途。
背景技术：
：：2.心脑血管疾病是导致我国中老年人死亡的第一号杀手，也是世界性卫生战略研究重点之一。其中脑卒中可分为出血性和缺血性，而后者大约占脑卒中患者的87％左右。脑卒中一旦发生，将给患者家庭带来沉重的经济和精神负担。而急性脑缺血性疾病具有致残率高、死亡率高和复发率高的特点。《中国脑卒中防治报告2019》统计，2012年我国40岁以上人群卒中标化患病率为1.89％，2018年增加至2.32％，由此推算我国40岁及以上人群脑卒中患病人数达1318万，卒中已成为国民第1位死亡病因，每5位死亡者中至少有1人死于卒中。然而，缺血性脑损伤的病理机制复杂，研究进展缓慢，至今被国际认可的治疗药物寥寥无几，有效的预防药物和预防措施也非常缺乏。因此，开发抗脑卒中药物具有巨大的临床需求和重要的社会意义。技术实现要素：3.针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种苯并环戊烯酮衍生物，其在缺氧缺糖的情况下能够显著提高大脑皮层神经元细胞的存活率，具有较强的保护作用。4.因此，本发明的第一方面在于提供一种式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体：[0005][0006]其中：[0007]x选自-o-、-nr4-、-cr5r6-中的任意一种；[0008]r0、r1各自独立地选自氢、c1-c10烷基、c3-c12环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的任意一种；[0009]r2选自氢、卤素、羟基、c1-6烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种；[0010]l选自c1-c10亚烷基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基、硝基、氨基的基团取代；[0011]r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧羰基、c1-6烷基羰基、c6-c14芳基；[0012]m选自0、1、2或3，当m为2或3时，各r3可以相同或者不同；[0013]r4选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基；[0014]r5、r6各自独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c3-8环烷基，或者r5、r6与其连接的碳原子一起形成c3-8环烷基；[0015]其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。[0016]本发明的第二方面在于提供一种药物组合物，其包含至少一种式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体。[0017]本发明的第三方面在于提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备神经保护剂、血小板聚集抑制剂或抗氧化剂药物中的用途。[0018]本发明的第三方面还在于提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗神经退化性疾病或缺血性疾病。优选的，所述神经退化性疾病包括老年痴呆及帕金森等；所述缺血性疾病包括心肌缺血和脑卒中等。[0019]为此，本发明的第三方面还在于提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗心肌缺血和脑卒中，或者用于脑卒中康复期的相关治疗。[0020]本发明的第四方面在于提供式i的苯并环戊烯酮衍生物的制备方法。[0021]有益效果：[0022]本发明的苯并环戊烯酮衍生物对于大脑皮层神经元细胞具有优异的保护作用，特别是在缺氧缺糖的情况下，能够显著提高大脑皮层神经元细胞的存活率；此外，本发明化合物具有优异的脑保护作用，能够大幅度减小脑梗死面积。同时，本发明化合物的所述作用优于阳性药依达拉奉和洋川芎内酯i。因此，本发明化合物可用于制备神经保护剂、清除自由基药物、血小板聚集抑制剂、抗炎药物、抗氧化剂药物，能够预防和治疗神经损伤、退化性疾病和缺血性疾病。[0023]本发明的苯并环戊烯酮衍生物合成方法简单，原料廉价易得，因此适合产业化应用。[0024]说明书附图[0025]图1：大鼠mcao模型药效学实验中大鼠大脑梗死情况。具体实施方式[0026]定义[0027]本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。[0028]本发明中，术语“烷基”无论单独或作为取代基的部分使用均包括直链和支链，烷基优选含有1-10个碳原子，更优选含有1-6个碳原子，还优选含有1-4个碳原子。烷基的实例包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，但不限于此。[0029]本发明中，术语“环烷基”无论单独或作为取代基的部分使用均指环状饱和烃基，环烷基优选含有3-12个碳原子，更优选含有3-8个碳原子，还优选含有3-6个碳原子。环烷基的实例包括，例如，环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，但不限于此。[0030]本发明中，术语“芳基”表示碳环芳基或联芳基。碳环芳基是含有6-18个碳原子优选6-14个、更优选6-10个碳原子的芳香族环烃，它可以是单环、二环或三环的。联芳基是两个或更多个碳环芳基连接在一起形成的基团。芳基的实施包括，例如，苯基、萘基等，但不限于此。[0031]本发明中，术语“杂环烷基”表示含有选自氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硅原子的1-4个优选1个、2个、3个或4个杂原子、并且含有5-14个优选5-10个更优选5-8个环原子的饱和环基，所述的成环原子为氮原子、硫原子或磷原子时，所述氮原子、硫原子、磷原子可以形成氧化物。杂环烷基的实例包括，例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等，但不限于此。[0032]本发明中，术语“杂芳基”表示含有选自氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硅原子的1-4个优选1个、2个、3个或4个杂原子、并且含有5-14个优选5-10个更优选5-8个环原子的芳环基或者它们的苯稠合环基，所述的成环原子为氮原子、硫原子或磷原子时，所述氮原子、硫原子、磷原子可以形成氧化物。杂芳基的实例包括，例如，吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基等，但不限于此。[0033]本发明中，术语“亚烷基”是指烷基去掉一个氢之后的剩余基团，其无论单独或作为取代基的部分使用均包括直链和支链，亚烷基优选含有1-10个碳原子，更优选含有1-6个碳原子，还优选含有1-4个碳原子，亚烷基的实例包括，例如，-ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-等，但不限于此。[0034]本发明中，术语“药学上可接受的盐”在berge，eta1.，“pharmaceuticallyacceptablesalts”，j.pharm.sci.，66，1-19(1977)中有记载，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸，马来酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸、n-甲基葡糖胺等形成的盐。[0035]本发明中，术语“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。[0036]本发明中，术语“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子的结合物或络合物。形成溶剂化物的溶剂的示例包括但是不局限于水(此时也称为水合物)、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺等，但不限于此。[0037]本发明中，本发明化合物可以以异构体以及其混合物的形式存在；例如互变异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体。本发明化合物可以例如包含不对称碳原子，并因此可以对映异构体或非对映异构体及其混合物的形式存在，例如以外消旋物的形式。本发明化合物可以以(r)-、(s)-或(r，s)-构型存在，优选在化合物的特定位置上为(r)-或(s)-构型。[0038]本发明的第一方面在于提供一种式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体：[0039][0040]其中：[0041]x选自-o-、-nr4-、-cr5r6-中的任意一种；[0042]r0、r1各自独立地选自氢、c1-c10烷基、c3-c12环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的任意一种；[0043]r2选自氢、卤素、羟基、c1-6烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种；[0044]l选自c1-c10亚烷基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基、硝基、氨基的基团取代；[0045]r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧羰基、c1-6烷基羰基、c6-c14芳基；[0046]m选自0、1、2或3，当m为2或3时，各r3可以相同或者不同；[0047]r4选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基；[0048]r5、r6各自独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c3-8环烷基，或者r5、r6与其连接的碳原子一起形成c3-8环烷基；[0049]其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。[0050]优选的，所述式i的苯并环戊烯酮衍生物具有以下式i-1所示的结构或式i-2所示的结构：[0051][0052]优选的，所述x选自-o-或-cr5r6-。[0053]更优选的，所述x选自-o-或-ch2-。[0054]优选的，所述r0选自氢、卤素、c1-c4烷基中的任意一种。[0055]优选的，所述r1选自c1-c6烷基、c3-c8环烷基、5-10元杂环烷基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基中的任意一种，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。[0056]更优选的，所述r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯基、萘基、苄基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基中的任意一种，其中所述吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯基、萘基、苄基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、苄基、c1-4烷氧羰基或c1-4烷基羰基的基团取代；r7选自氢、c1-4烷基、-c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基、c6-c10芳基c1-2烷基羰基中的任意一种；r11选自n或ch；l1选自c1-c4亚烷基；a、b各自独立地选自0、1或2。[0057]更优选的，所述r1选自乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基中的任意一种，所述吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基的基团取代；r11选自ch；r7选自苄基、c1-4烷氧羰基中的任意一种；l1选自-ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-；a、b各自独立地选自0、1或2。优选的，所述r7选自苄基、叔丁氧羰基中的任意一种。[0058]优选的，所述r1选自：[0059][0060]优选的，所述r2选自氟、氯、溴、碘、羟基、c1-4烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种。[0061]更优选的，所述r2选自氟、羟基、甲氧基、乙氧基、-ono2中的任意一种。[0062]优选的，所述l选自c2-c6亚烷基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基的基团取代。[0063]更优选的，所述l选自-(ch2)n-，n选自2、3、4、5或6。[0064]优选的，所述r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、苯基，所述烷基、环烷基、苯基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-4烷氧基的基团取代。[0065]优选的，所述r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯基中的任意一种。[0066]优选的，所述r4选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基中的任意一种。[0067]优选的，所述r5、r6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基中的任意一种，或者r5、r6与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基。[0068]优选的，所述式i的苯并环戊烯酮衍生物选自：[0069][0070][0071][0072][0073]本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体。所述药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。[0074]本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。合适的赋形剂对于本领域技术人员是熟知，包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。[0075]根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。此外，还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。[0076]为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。[0077]为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。[0078]本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病发展过程中所需各活性成分的有效量。在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。[0079]本发明化合物对于大脑皮层神经元细胞具有优异的保护作用，特别是在缺氧缺糖的情况下。因此，本发明化合物可用于制备神经保护剂、血小板聚集抑制剂、清除自由基药物、血管舒张剂或抗氧化剂药物。本发明化合物能够预防和治疗神经退化性疾病，例如老年痴呆及帕金森等；能够预防和治疗缺血性疾病，例如心肌缺血和脑卒中等。此外，本发明化合物能够在脑卒中康复期的相关治疗中使用。[0080]因此，本发明提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备神经保护剂、血小板聚集抑制剂、清除自由基药物、血管舒张剂或抗氧化剂药物中的用途。[0081]本发明还提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗神经退化性疾病或缺血性疾病。优选的，所述神经退化性疾病包括老年痴呆及帕金森等；所述缺血性疾病包括心肌缺血和脑卒中等。[0082]本发明还提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗心肌缺血和脑卒中，或者用于脑卒中康复期的相关治疗。[0083]本发明提供了式i的苯并环戊烯酮衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：[0084][0085]式ii与式iii化合物在碱的作用下反应生成式iv化合物；之后，式iv化合物与式v化合物在任选存在催化剂时反应生成式i化合物；[0086]其中，x、r0-r3、l、m如本文中所定义；所述m选自氯或溴，优选为溴。[0087]优选的，所述碱选自无机碱或有机碱；所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；所述有机碱包括三乙胺、吡啶等。[0088]所述任选存在的催化剂包括金属氧化物(如氧化铝)、沸石、分子筛、酸(如甲酸)等，但不限于此。[0089]上述反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以为本领域中常用的对反应惰性的溶剂。例如，可以为醇如甲醇、乙醇，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿，醚如乙醚、甲基乙基醚，酯如乙酸乙酯、甲酸乙酸，烃如正己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯，乙腈，dmf、dmso等，但不限于此。[0090]以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对
发明内容进行，并不是
发明内容仅限于实例。根据
发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。[0091]下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。[0092]实施例1：[0093][0094]6-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃3(2h)-酮的制备：[0095]在反应瓶中先加入6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮(1.4g，9.3mmol)，再加入20mldmf，搅拌使其溶解，然后依次加入2-溴乙醇(6.6ml，93mmol)和碳酸钾(3.2g，23mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，直接抽滤，乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机相，依次用3％稀盐酸(100ml)，饱和碳酸氢钠(100ml)和饱和食盐水(100ml)各洗涤1次，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得到粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到白色固体1.53g，反应收率85％。[0096]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.52(d,j＝8.5hz,1h),6.66(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.44(d,j＝2.1hz,1h),5.03(s.2h),4.11–4.03(m,2h),3.97–3.82(m,2h).[0097]ms-esi:[m+h]+:195.1。[0098](e)-2-丁烯基-6-(2-羟乙氧基)苯并呋喃-3-(2h)-酮(化合物7)的制备：[0099]在反应瓶中先加入6-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃3(2h)-酮(0.07g，0.36mmol)，再加入6ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，然后依次加入正丁醛(0.08ml，1.1mmol)和氧化铝(1.4g)，室温反应30min。反应结束后，抽滤，用二氯甲烷(50ml)洗涤。旋蒸除去溶剂，得到粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得到淡黄色油状物76mg，反应收率85％。[0100]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.67(d,j＝8.5hz,1h),6.74(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.68(d,j＝2.1hz,1h),6.13(t,j＝7.9hz,1h),4.20–4.18(m,2h),4.13–3.94(m,2h),2.49–2.29(m,2h),1.62–1.56(m,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h).[0101]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.20,168.45,166.42,149.89,125.97,116.29,115.88,112.04,96.96,69.99,61.09,27.67,21.98,13.90。[0102]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c14h16o4,248.1049；实测值,249.1121。[0103]参照上述方法合成以下化合物：[0104]化合物1：[0105][0106]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.6hz,1h),6.73(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),6.14(t,j＝7.9hz,1h),4.92–4.84(m,2h),4.41–4.31(m,2h),2.43(q,j＝7.6hz,2h),1.61–1.55(m,2h),1.02(t,j＝7.4hz,3h)。[0107]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.10,168.26,165.39,149.81,126.14,116.51,116.39,111.72,97.12,70.29,64.60,27.68,21.96,13.89.[0108]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c14h15no6,293.0899；实测值：294.0978。[0109]化合物2：[0110][0111]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.71(d,j＝8.6hz,1h),6.74(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.68(d,j＝2.1hz,1h),5.65(d,j＝10.9hz,1h),5.03–4.80(m,2h),4.40–4.32(m,2h),2.04–1.98(m,1h),1.17–1.08(m,2h),0.83–0.77(m,2h)。[0112]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ181.16,167.91,165.17,149.71,126.09,122.72,116.50,111.65,97.10,70.33,64.59,9.76,9.49(x2)。[0113]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c14h13no6,291.0743；实测值：292.0820。[0114]化合物3：[0115][0116]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.5hz,1h),6.74(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),5.97(d,j＝9.3hz,1h),4.95–4.76(m,2h),4.45–4.27(m,2h),4.13(s,2h),2.89–2.83(m,3h),1.80(d,j＝13.1hz,2h),1.65(s,2h),1.49(s,9h)。[0117]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.29,168.26,165.56,154.82,148.73,126.23,118.58,116.14,111.84,97.20,79.64,70.26,64.66,43.63,43.00,33.58,31.02,28.47(x3),25.18。[0118]化合物4：[0119][0120]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.75(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),6.99(d,j＝1.8hz,1h),6.82–6.75(m,2h),4.90-4.88(m,2h),4.38–4.36(m,2h),2.68(s,3h),2.64(s,3h),2.58(s,3h)。[0121]化合物5：[0122][0123]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.38–7.31(m,5h),6.74(dt,j＝8.5,1.5hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),6.02(d,j＝9.4hz,1h),5.02–4.79(m,2h),4.54–4.18(m,2h),3.56(s,2h),2.94(d,j＝11.2hz,2h),2.72(dd,j＝13.5,7.5hz,1h),2.14(t,j＝11.3hz,2h),1.85–1.76(m,2h),1.67–1.61(m,2h)。[0124]化合物6：[0125][0126]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.6hz,1h),7.46–7.40(m,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.27(d,j＝7.3hz,1h),6.73(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.68(d,j＝2.1hz,1h),5.99(d,j＝9.4hz,1h),4.94–4.77(m,2h),4.45–4.26(m,2h),3.61(s,2h),3.28(t,j＝3.5hz,2h),3.09(ddp,j＝11.6,9.3,5.7hz,1h),2.17–2.10(m,2h),1.89–1.72(m,4h),1.60(ddd,j＝12.9,5.3,2.9hz,2h)。[0127]化合物8：[0128][0129]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝9.2hz,1h),6.77(d,j＝8.6hz,1h),6.69(s,1h),5.96(d,j＝9.3hz,1h),4.20(t,j＝4.5hz,2h),4.14(q,j＝6.9hz,2h),4.05(t,j＝4.6hz,2h),2.89-2.84(m,3h),1.81(d,j＝13.2hz,2h),1.64(s,2h),1.50(s,9h)。[0130]化合物9：[0131][0132]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.68(d,j＝8.5hz,1h),6.78–6.72(m,1h),6.69(s,1h),5.64(d,j＝10.8hz,1h),4.19(d,j＝4.5hz,2h),4.04(d,j＝5.0hz,2h),2.00(dtt,j＝12.9,9.0,4.5hz,1h),1.12(dt,j＝7.4,3.7hz,2h),0.79(dt,j＝7.1,3.3hz,2h)。[0133]13cnmr(151mhz,氯仿-d)δ181.31,168.11,166.27,149.78,125.91,122.59,115.90,112.02,96.93,70.01,64.57,61.03,9.74,9.45(x2).[0134]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c14h14o4,246.0892；实测值：247.0966。[0135]化合物10：[0136][0137]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.67(d,j＝8.5hz,1h),7.43(d,j＝7.2hz,2h),7.35(dd,j＝8.3,6.8hz,2h),7.29(m,1h),6.74(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.69(d,j＝2.1hz,1h),5.97(d,j＝9.4hz,1h),4.23–4.16(m,2h),4.04(dd,j＝5.1,3.8hz,2h),3.65(s,2h),3.40–3.24(m,2h),3.09(dtd,j＝15.1,11.6,5.7hz,1h),2.14(dt,j＝7.1,3.0hz,2h),1.80(dd,j＝11.6,5.2hz,4h),1.61(ddd,j＝13.5,5.4,2.9hz,2h)。[0138]化合物11：[0139][0140]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.72(dt,j＝8.5,1.6hz,1h),6.97(s,1h),6.85–6.80(m,1h),6.80–6.77(m,1h),4.21(t,j＝4.3hz,2h),4.05(dt,j＝8.0,4.1hz,2h),2.67(s,3h),2.64(s,3h),2.57(s,3h),2.29(ds,1h)。[0141]化合物12：[0142][0143]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.68(d,j＝8.5hz,1h),7.40–7.32(m,5h),6.75(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.67(d,j＝2.1hz,1h),6.01(d,j＝9.5hz,1h),4.19(dd,j＝5.1,3.9hz,2h),4.04(dd,j＝5.1,3.9hz,2h),3.56(s,2h),3.01–[0144]2.88(m,2h),2.72(ddt,j＝14.7,10.7,5.5hz,1h),2.20–2.10(m,2h),1.86–[0145]1.77(m,2h),1.66(dtd,j＝13.1,11.3,3.8hz,2h)。[0146]化合物13：[0147][0148]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.6hz,1h),6.72(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.67(d,j＝2.1hz,1h),5.64(d,j＝10.8hz,1h),4.71(t,j＝6.2hz,2h),4.18(t,j＝5.9hz,2h),2.30(p,j＝6.1hz,2h),2.05–1.93(m,1h),1.18–1.06(m,2h),0.85–0.75(m,2h)。[0149]13cnmr(151mhz,氯仿-d)δ181.20,168.08,165.84,149.78,125.96,122.39,116.10,111.82,96.88,69.51,64.33,26.82,9.70,9.42(x2)。[0150]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c15h15no6,305.0899；实测值：306.0976。[0151]化合物14：[0152][0153]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.6hz,1h),6.73(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),5.96(d,j＝9.3hz,1h),4.71(t,j＝6.1hz,2h),4.19(t,j＝5.9hz,2h),4.14(s,2h),3.03–2.79(m,3h),2.30(p,j＝6.0hz,2h),1.80(d,j＝13.1hz,2h),1.50(s,11h)。[0154]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.32,168.43,166.23,154.82,148.80,126.08,118.33,115.73,112.03,96.95,79.62,69.44,64.41,43.66,43.02,33.56,31.04,28.47(x3),26.79,22.71。[0155]化合物15：[0156][0157]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.74(dd,j＝8.6,1.5hz,1h),6.99(s,1h),6.80(s,1h),6.77(d,j＝8.6hz,1h),4.79–4.53(m,2h),4.20(t,j＝5.9hz,2h),2.68(s,3h),2.64(s,3h),2.58(s,3h),2.31(p,j＝6.0hz,2h)。[0158]化合物16：[0159][0160]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.68(d,j＝8.6hz,1h),7.42(d,j＝7.1hz,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.26(d,j＝7.3hz,1h),6.72(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.67(d,j＝2.1hz,1h),5.98(d,j＝9.4hz,1h),4.71(t,j＝6.2hz,2h),4.18(t,j＝5.9hz,2h),3.60(s,2h),3.40–3.20(m,2h),3.09(dtd,j＝15.2,11.6,5.7hz,1h),2.30(p,j＝6.1hz,2h),2.12(dt,j＝7.0,3.0hz,2h),1.84–1.73(m,4h),1.63–1.55(m,2h)。[0161]化合物17：[0162][0163]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.67(dd,j＝8.6,1.0hz,1h),6.72(d,j＝8.5hz,1h),6.68(s,1h),6.11(t,j＝7.7hz,1h),4.23(t,j＝6.1hz,2h),3.90(t,j＝6.0hz,2h),2.43(q,j＝7.3hz,2h),2.11(p,j＝6.0hz,2h),1.59(m,2h),1.02(td,j＝7.4,1.0hz,3h)。[0164]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.19,168.55,166.70,149.95,125.86,116.02,115.61,112.13,96.79,65.93,59.61,31.73,27.66,21.99,13.90。[0165]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c15h18o4,262.1205；实测值：263.1273。[0166]化合物18：[0167][0168]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.64(dd,j＝8.7,3.6hz,1h),6.70(dt,j＝9.0,2.8hz,1h),6.67(t,j＝2.8hz,1h),5.63–5.39(m,1h),4.21(q,j＝5.5,5.1hz,2h),4.05–3.73(m,2h),2.10(q,j＝5.8hz,2h),2.02–1.96(m,1h),1.11(dt,j＝6.9,3.5hz,2h),0.78(dt,j＝6.9,3.3hz,2h)。[0169]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ181.30,168.21,166.54,149.83,125.79,122.30,115.61,112.10,96.73,65.86,59.46,31.77,9.71,9.42(x2)。[0170]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c15h16o4,260.1049；实测值：261.1122。[0171]化合物19：[0172][0173]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.67(dd,j＝8.5,1.1hz,1h),6.74(dt,j＝8.6,1.6hz,1h),6.68(t,j＝1.5hz,1h),5.94(dd,j＝9.3,1.1hz,1h),4.30–4.16(m,2h),4.14(d,j＝7.0hz,2h),3.90(t,j＝6.0hz,2h),2.99–2.72(m,3h),2.21–2.06(m,2h),1.80(d,j＝13.3hz,2h),1.50(s,9h),1.49(m,2h)。[0174]化合物20：[0175][0176]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(dt,j＝8.5,2.1hz,1h),6.96(d,j＝2.1hz,1h),6.79(d,j＝2.4hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),4.29–4.17(m,2h),3.88(d,j＝6.4hz,2h),2.66(s,3h),2.63(s,3h),2.56(s,3h),2.10(dd,j＝8.9,3.3hz,2h)。[0177]化合物21：[0178][0179]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.42(d,j＝7.4hz,2h),7.38–7.32(m,2h),7.27(t,j＝6.6hz,1h),6.72(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.69(d,j＝2.1hz,1h),5.97(d,j＝9.4hz,1h),4.23(t,j＝6.1hz,2h),3.90(t,j＝6.0hz,2h),3.61(s,2h),3.28(s,2h),3.16–3.00(m,1h),2.12(q,j＝5.8hz,4h),1.76(t,j＝9.0hz,4h),1.59(m,2h)。[0180]化合物22：[0181][0182]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.68(d,j＝8.6hz,1h),6.71(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),5.63(d,j＝10.8hz,1h),4.63–4.44(m,2h),4.22–3.94(m,2h),2.06–2.00(m,1h),1.99(p,j＝2.8hz,4h),1.17–1.05(m,2h),0.87–0.75(m,2h)。[0183]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ181.23,168.16,166.25,149.80,125.90,122.27,115.84,111.94,96.74,72.69,67.75,25.39,23.79,9.70,9.41(x2)。[0184]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c16h17no6,319.1056；实测值：320.1124。[0185]化合物23：[0186][0187]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.73(d,j＝8.5hz,1h),6.98(s,1h),6.78(d,j＝2.1hz,1h),6.76(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),4.69–4.42(m,2h),4.13(q,j＝4.9,4.1hz,2h),2.68(s,3h),2.64(s,3h),2.58(s,3h),1.99(t,j＝3.2hz,4h)。[0188]化合物24：[0189][0190]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.5hz,1h),6.75(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.68(d,j＝2.2hz,1h),6.13(t,j＝7.9hz,1h),4.34(t,j＝5.8hz,2h),3.88(t,j＝5.8hz,2h),2.43(q,j＝7.6hz,2h),1.76–1.49(m,2h),1.02(t,j＝7.4hz,3h)。[0191]13cnmr(151mhz,氯仿-d)δ182.13,168.35,165.78,149.87,126.06,116.31,116.18,111.91,97.13,68.49,41.33,27.67,21.97,13.88。[0192]化合物25：[0193][0194]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.6hz,1h),6.76(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.70(d,j＝2.1hz,1h),5.65(d,j＝10.8hz,1h),4.34(t,j＝5.8hz,2h),3.88(t,j＝5.8hz,2h),2.01(dtt,j＝10.8,8.1,4.6hz,1h),1.18–1.08(m,2h),0.83–0.76(m,2h)。[0195]13cnmr(151mhz,氯仿-d)δ181.20,168.01,165.56,149.76,126.03,122.50,116.29,111.84,97.12,68.48,41.35,9.72,9.44(x2)。[0196]化合物26：[0197][0198]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.75(d,j＝9.1hz,1h),6.99(s,1h),6.85–6.78(m,2h),4.36(t,j＝5.8hz,2h),3.89(t,j＝5.8hz,2h),2.68(s,3h),2.65(s,3h),2.58(s,3h)。[0199]化合物27：[0200][0201]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.6hz,1h),7.42(d,j＝7.5hz,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.26(d,j＝7.4hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.69(d,j＝2.1hz,1h),5.98(d,j＝9.4hz,1h),4.34(t,j＝5.8hz,2h),3.88(t,j＝5.8hz,2h),3.60(s,2h),3.28(s,2h),3.18–3.00(m,1h),2.16–2.09(m,2h),1.77(q,j＝9.2,7.7hz,4h),1.61(s,2h)。[0202]化合物28：[0203][0204]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.38–7.32(m,4h),7.28(td,j＝5.7,5.3,2.9hz,1h),6.75(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.67(d,j＝2.2hz,1h),6.01(d,j＝9.4hz,1h),4.33(t,j＝5.8hz,2h),3.87(t,j＝5.7hz,2h),3.55(s,2h),2.93(dd,j＝9.4,5.8hz,2h),2.73(tdd,j＝15.4,9.4,4.0hz,1h),2.17–2.10(m,2h),1.85–1.76(m,2h),1.71–1.61(m,2h)。[0205]化合物29：[0206][0207]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.43(d,j＝8.3hz,1h),7.32(d,j＝2.6hz,1h),7.22(dd,j＝8.3,2.6hz,1h),6.30(dt,j＝10.9,2.0hz,1h),4.24–4.09(m,2h),4.01(q,j＝4.9hz,2h),3.73(d,j＝1.9hz,2h),2.20(t,j＝6.2hz,1h),1.71–1.61(m,1h),1.11–1.05(m,2h),0.84–0.76(m,2h)。[0208]化合物30：[0209][0210]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.78(t,j＝2.2hz,1h),7.52–7.47(m,1h),7.38(d,j＝2.5hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,2.7hz,1h),4.22(d,j＝2.2hz,2h),4.19(dd,j＝5.1,4.0hz,2h),4.06–3.99(m,2h),2.72(s,3h),2.61(s,3h),2.56(s,3h)。[0211]化合物31：[0212][0213]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.48–7.41(m,1h),7.29(d,j＝2.6hz,1h),7.21(dd,j＝8.3,2.6hz,1h),6.31(dt,j＝10.9,1.9hz,1h),4.96–4.74(m,2h),4.46–4.16(m,2h),3.74(d,j＝1.9hz,2h),1.68(dtt,j＝10.9,7.9,4.5hz,1h),1.14–1.05(m,2h),0.85–0.76(m,2h)。[0214]化合物32：[0215][0216]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.78(t,j＝2.2hz,1h),7.51(d,j＝8.3hz,1h),7.34(d,j＝2.5hz,1h),7.26(dd,j＝8.3,2.6hz,1h),5.00–4.65(m,2h),4.44–4.30(m,2h),4.23(d,j＝2.2hz,2h),2.72(s,3h),2.61(s,3h),2.56(s,3h)。[0217]药效实施例1：大鼠脑原代皮层神经元细胞缺氧缺糖损伤[0218]选取生长到第7d左右的大鼠脑原代皮层神经元细胞进行体外氧糖剥夺/复氧(oxygen-glucosedeprivation/reoxygenation，ogd/r)模型。使用4×104的细胞密度接种于12孔培养板中，空白组使用1％fbs的emem培养基5％co2、37℃培养箱常规培养，ogd/r模型组和给药组分别含有1％fbs以及对应浓度的含药emem培养基常规培养24h后开始制备ogd/r模型：首先将培养基更换为不含葡萄糖与血清的emem培养基，同时将细胞置于含有5％co2、95％n2三气培养箱中培养2h，完成缺氧过程；随后将细胞培养基更换为完全dmem培养基，同时将细胞置于含有5％co2培养箱中培养24h完成复氧过程。孵育结束前4h，每孔加入20μlmtt溶液(5mg/ml)。孵育结束后，弃去各孔上清液，每孔加入150μldmso，细胞振荡仪上振荡10min，待结晶物充分溶解后用酶标仪测定od570。结果采用mean±sd形式表示。数据组间统计学差异采用one-wayanova和sidak's检验，p值小于0.05认为有显著性差异。公式：存活率＝(实验组od值/对照组od值)×100％。试验结果如以下表1所示：[0219]表1：不同化合物对响应于ogd/r程序的大鼠皮层神经元细胞存活率的影响[0220][0221][0222]注：药物处理组与ogd/r组相比，*p《0.05,**p《0.01；药物处理组与等摩尔浓度的阳性药依达拉奉组相比，#p《0.05，##p《0.01；药物处理组与等摩尔浓度的阳性药洋川芎内酯i组相比，&p《0.05，&&p《0.01。[0223]实验结果表明，本技术化合物能够显著提高大鼠脑原代皮层神经元细胞ogd/r造模后的存活率，并且部分化合物与阳性药依达拉奉和洋川芎内酯i相比，对脑神经元的保护效果更为突出。[0224]实施例二：大鼠mcao模型药效学实验：[0225]从所有大鼠中挑选体重合适的40只，随机按照表四分组；造模2h前，所有老鼠按照表中的剂量腹腔注射给药一次。所有手术组大鼠用3％异氟烷1.5l/min流量进行麻醉，用动物剃毛器去除颈部毛发，碘伏和酒精消毒，颈部正中切开皮肤，钝性分离皮下组织，然后沿右侧胸锁乳突肌腱向下寻找颈动脉，小心地分离动脉鞘，勿伤及迷走神经，随后分离颈总、颈外和颈内动脉，并结扎颈总、颈外动脉，使用动脉夹夹闭颈内动脉，并在颈总动脉处用眼科剪剪一小口，插入预先准备好的线栓，栓线正好插至颃内的大脑前动脉，堵住大脑中动脉的开口。用线结扎好线栓并缝合肌肉和皮肤，缝好后的大鼠放入笼中，加强术后保温。假手术组的动物仅进行相同的麻醉和手术过程，但不栓塞大脑中动脉造成脑缺血模型。手术当天记为d1天，连续腹腔注射给药14天，假手性组和模型组给予所示剂量的载药材料羟丙基-β-环糊精水溶液，第15天所有动物取材，留有血清用于elisa检测，留有脑组织用于病理学检测。[0226]表2：分组及给药剂量[0227][0228]每组随机选取4只大鼠，取脑组织做ttc染色，结果如图1所示。梗死面积分析结果如下表：[0229]表3：大鼠梗死面积[0230]组别梗死面积(百分比)组别梗死面积(百分比)a-50c-525.89a-60c-633.32a-70c-725.07a-80c-827.53b-531.42e-520.40b-635.75e-617.67b-723.31e-714.72b-831.97e-813.14[0231]如表3所示，与手术组相比，化合物9表现出比阳性药依达拉奉更好的脑保护作用，大幅度减小了脑梗死面积。[0232]最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体：其中：x选自-o-、-nr
4-、-cr5r
6-中的任意一种；r0、r1各自独立地选自氢、c1-c10烷基、c3-c12环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的任意一种；r2选自氢、卤素、羟基、c1-6烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种；l选自c1-c10亚烷基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基、硝基、氨基的基团取代；r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧羰基、c1-6烷基羰基、c6-c14芳基；m选自0、1、2或3，当m为2或3时，各r3可以相同或者不同；r4选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基；r5、r6各自独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c3-8环烷基，或者r5、r6与其连接的碳原子一起形成c3-8环烷基；其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。2.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述式i的苯并环戊烯酮衍生物具有以下式i-1所示的结构或式i-2所示的结构：3.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述x选自-o-或-ch
2-。4.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述r1选自c1-c6烷基、c3-c8环烷基、5-10元杂环烷基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基中的任意一种，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。
5.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯基、萘基、苄基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基中的任意一种，其中所述吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯基、萘基、苄基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、苄基、c1-4烷氧羰基或c1-4烷基羰基的基团取代；r7选自氢、c1-4烷基、-c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基、c6-c10芳基c1-2烷基羰基中的任意一种；r
11
选自n或ch；l1选自c
1-c4亚烷基；a、b各自独立地选自0、1或2；优选的，所述r1选自：6.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述r2选自氟、氯、溴、碘、羟基、c1-4烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种。7.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述式i的苯并环戊烯酮衍生物选自：
8.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-7任一项所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体。9.根据权利要求1-7任一项所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的应用，所述药物为神经保护剂、血小板聚集抑制剂、清除自由基药物、血管舒张剂或抗氧化剂，或者所述药物用于预防和治疗神经退化性疾病或缺血性疾病，或者所述药物用于脑卒中康复期的相关治疗；优选的，所述神经退化性疾病包括老年痴呆及帕金森；所述缺血性疾病包括心肌缺血和脑卒中。10.根据权利要求1中所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：式ii与式iii化合物在碱的作用下反应生成式iv化合物；之后，式iv化合物与式v化合物在任选存在催化剂时反应生成式i化合物；其中，x、r
0-r3、l、m如权利要求1中所定义；所述m选自氯或溴。
技术总结
本发明涉及一种苯并环戊烯酮衍生物、其制备方法及医药用途。本发明化合物对于大脑皮层神经元细胞具有优异的保护作用，能够在缺氧缺糖的情况下显著提高大脑皮层神经元细胞的存活率。本发明化合物合成方法简单，原料廉价易得，因此适合产业化应用。因此适合产业化应用。因此适合产业化应用。
技术研发人员：房元英 杨尊华 李惠兰 李志峰
受保护的技术使用者：江西中医药大学
技术研发日：2021.12.10
技术公布日：2022/3/8
背景技术：
：：2.心脑血管疾病是导致我国中老年人死亡的第一号杀手，也是世界性卫生战略研究重点之一。其中脑卒中可分为出血性和缺血性，而后者大约占脑卒中患者的87％左右。脑卒中一旦发生，将给患者家庭带来沉重的经济和精神负担。而急性脑缺血性疾病具有致残率高、死亡率高和复发率高的特点。《中国脑卒中防治报告2019》统计，2012年我国40岁以上人群卒中标化患病率为1.89％，2018年增加至2.32％，由此推算我国40岁及以上人群脑卒中患病人数达1318万，卒中已成为国民第1位死亡病因，每5位死亡者中至少有1人死于卒中。然而，缺血性脑损伤的病理机制复杂，研究进展缓慢，至今被国际认可的治疗药物寥寥无几，有效的预防药物和预防措施也非常缺乏。因此，开发抗脑卒中药物具有巨大的临床需求和重要的社会意义。技术实现要素：3.针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种苯并环戊烯酮衍生物，其在缺氧缺糖的情况下能够显著提高大脑皮层神经元细胞的存活率，具有较强的保护作用。4.因此，本发明的第一方面在于提供一种式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体：[0005][0006]其中：[0007]x选自-o-、-nr4-、-cr5r6-中的任意一种；[0008]r0、r1各自独立地选自氢、c1-c10烷基、c3-c12环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的任意一种；[0009]r2选自氢、卤素、羟基、c1-6烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种；[0010]l选自c1-c10亚烷基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基、硝基、氨基的基团取代；[0011]r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧羰基、c1-6烷基羰基、c6-c14芳基；[0012]m选自0、1、2或3，当m为2或3时，各r3可以相同或者不同；[0013]r4选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基；[0014]r5、r6各自独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c3-8环烷基，或者r5、r6与其连接的碳原子一起形成c3-8环烷基；[0015]其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。[0016]本发明的第二方面在于提供一种药物组合物，其包含至少一种式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体。[0017]本发明的第三方面在于提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备神经保护剂、血小板聚集抑制剂或抗氧化剂药物中的用途。[0018]本发明的第三方面还在于提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗神经退化性疾病或缺血性疾病。优选的，所述神经退化性疾病包括老年痴呆及帕金森等；所述缺血性疾病包括心肌缺血和脑卒中等。[0019]为此，本发明的第三方面还在于提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗心肌缺血和脑卒中，或者用于脑卒中康复期的相关治疗。[0020]本发明的第四方面在于提供式i的苯并环戊烯酮衍生物的制备方法。[0021]有益效果：[0022]本发明的苯并环戊烯酮衍生物对于大脑皮层神经元细胞具有优异的保护作用，特别是在缺氧缺糖的情况下，能够显著提高大脑皮层神经元细胞的存活率；此外，本发明化合物具有优异的脑保护作用，能够大幅度减小脑梗死面积。同时，本发明化合物的所述作用优于阳性药依达拉奉和洋川芎内酯i。因此，本发明化合物可用于制备神经保护剂、清除自由基药物、血小板聚集抑制剂、抗炎药物、抗氧化剂药物，能够预防和治疗神经损伤、退化性疾病和缺血性疾病。[0023]本发明的苯并环戊烯酮衍生物合成方法简单，原料廉价易得，因此适合产业化应用。[0024]说明书附图[0025]图1：大鼠mcao模型药效学实验中大鼠大脑梗死情况。具体实施方式[0026]定义[0027]本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。[0028]本发明中，术语“烷基”无论单独或作为取代基的部分使用均包括直链和支链，烷基优选含有1-10个碳原子，更优选含有1-6个碳原子，还优选含有1-4个碳原子。烷基的实例包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，但不限于此。[0029]本发明中，术语“环烷基”无论单独或作为取代基的部分使用均指环状饱和烃基，环烷基优选含有3-12个碳原子，更优选含有3-8个碳原子，还优选含有3-6个碳原子。环烷基的实例包括，例如，环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，但不限于此。[0030]本发明中，术语“芳基”表示碳环芳基或联芳基。碳环芳基是含有6-18个碳原子优选6-14个、更优选6-10个碳原子的芳香族环烃，它可以是单环、二环或三环的。联芳基是两个或更多个碳环芳基连接在一起形成的基团。芳基的实施包括，例如，苯基、萘基等，但不限于此。[0031]本发明中，术语“杂环烷基”表示含有选自氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硅原子的1-4个优选1个、2个、3个或4个杂原子、并且含有5-14个优选5-10个更优选5-8个环原子的饱和环基，所述的成环原子为氮原子、硫原子或磷原子时，所述氮原子、硫原子、磷原子可以形成氧化物。杂环烷基的实例包括，例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等，但不限于此。[0032]本发明中，术语“杂芳基”表示含有选自氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硅原子的1-4个优选1个、2个、3个或4个杂原子、并且含有5-14个优选5-10个更优选5-8个环原子的芳环基或者它们的苯稠合环基，所述的成环原子为氮原子、硫原子或磷原子时，所述氮原子、硫原子、磷原子可以形成氧化物。杂芳基的实例包括，例如，吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基等，但不限于此。[0033]本发明中，术语“亚烷基”是指烷基去掉一个氢之后的剩余基团，其无论单独或作为取代基的部分使用均包括直链和支链，亚烷基优选含有1-10个碳原子，更优选含有1-6个碳原子，还优选含有1-4个碳原子，亚烷基的实例包括，例如，-ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-等，但不限于此。[0034]本发明中，术语“药学上可接受的盐”在berge，eta1.，“pharmaceuticallyacceptablesalts”，j.pharm.sci.，66，1-19(1977)中有记载，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸，马来酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸、n-甲基葡糖胺等形成的盐。[0035]本发明中，术语“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。[0036]本发明中，术语“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子的结合物或络合物。形成溶剂化物的溶剂的示例包括但是不局限于水(此时也称为水合物)、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺等，但不限于此。[0037]本发明中，本发明化合物可以以异构体以及其混合物的形式存在；例如互变异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体。本发明化合物可以例如包含不对称碳原子，并因此可以对映异构体或非对映异构体及其混合物的形式存在，例如以外消旋物的形式。本发明化合物可以以(r)-、(s)-或(r，s)-构型存在，优选在化合物的特定位置上为(r)-或(s)-构型。[0038]本发明的第一方面在于提供一种式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体：[0039][0040]其中：[0041]x选自-o-、-nr4-、-cr5r6-中的任意一种；[0042]r0、r1各自独立地选自氢、c1-c10烷基、c3-c12环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的任意一种；[0043]r2选自氢、卤素、羟基、c1-6烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种；[0044]l选自c1-c10亚烷基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基、硝基、氨基的基团取代；[0045]r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧羰基、c1-6烷基羰基、c6-c14芳基；[0046]m选自0、1、2或3，当m为2或3时，各r3可以相同或者不同；[0047]r4选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基；[0048]r5、r6各自独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c3-8环烷基，或者r5、r6与其连接的碳原子一起形成c3-8环烷基；[0049]其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。[0050]优选的，所述式i的苯并环戊烯酮衍生物具有以下式i-1所示的结构或式i-2所示的结构：[0051][0052]优选的，所述x选自-o-或-cr5r6-。[0053]更优选的，所述x选自-o-或-ch2-。[0054]优选的，所述r0选自氢、卤素、c1-c4烷基中的任意一种。[0055]优选的，所述r1选自c1-c6烷基、c3-c8环烷基、5-10元杂环烷基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基中的任意一种，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。[0056]更优选的，所述r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯基、萘基、苄基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基中的任意一种，其中所述吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯基、萘基、苄基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、苄基、c1-4烷氧羰基或c1-4烷基羰基的基团取代；r7选自氢、c1-4烷基、-c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基、c6-c10芳基c1-2烷基羰基中的任意一种；r11选自n或ch；l1选自c1-c4亚烷基；a、b各自独立地选自0、1或2。[0057]更优选的，所述r1选自乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基中的任意一种，所述吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基的基团取代；r11选自ch；r7选自苄基、c1-4烷氧羰基中的任意一种；l1选自-ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-；a、b各自独立地选自0、1或2。优选的，所述r7选自苄基、叔丁氧羰基中的任意一种。[0058]优选的，所述r1选自：[0059][0060]优选的，所述r2选自氟、氯、溴、碘、羟基、c1-4烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种。[0061]更优选的，所述r2选自氟、羟基、甲氧基、乙氧基、-ono2中的任意一种。[0062]优选的，所述l选自c2-c6亚烷基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基的基团取代。[0063]更优选的，所述l选自-(ch2)n-，n选自2、3、4、5或6。[0064]优选的，所述r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、苯基，所述烷基、环烷基、苯基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-4烷氧基的基团取代。[0065]优选的，所述r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯基中的任意一种。[0066]优选的，所述r4选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基中的任意一种。[0067]优选的，所述r5、r6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基中的任意一种，或者r5、r6与其连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基。[0068]优选的，所述式i的苯并环戊烯酮衍生物选自：[0069][0070][0071][0072][0073]本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体。所述药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。[0074]本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。合适的赋形剂对于本领域技术人员是熟知，包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。[0075]根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。此外，还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。[0076]为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。[0077]为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。[0078]本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病发展过程中所需各活性成分的有效量。在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。[0079]本发明化合物对于大脑皮层神经元细胞具有优异的保护作用，特别是在缺氧缺糖的情况下。因此，本发明化合物可用于制备神经保护剂、血小板聚集抑制剂、清除自由基药物、血管舒张剂或抗氧化剂药物。本发明化合物能够预防和治疗神经退化性疾病，例如老年痴呆及帕金森等；能够预防和治疗缺血性疾病，例如心肌缺血和脑卒中等。此外，本发明化合物能够在脑卒中康复期的相关治疗中使用。[0080]因此，本发明提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备神经保护剂、血小板聚集抑制剂、清除自由基药物、血管舒张剂或抗氧化剂药物中的用途。[0081]本发明还提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗神经退化性疾病或缺血性疾病。优选的，所述神经退化性疾病包括老年痴呆及帕金森等；所述缺血性疾病包括心肌缺血和脑卒中等。[0082]本发明还提供式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗心肌缺血和脑卒中，或者用于脑卒中康复期的相关治疗。[0083]本发明提供了式i的苯并环戊烯酮衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：[0084][0085]式ii与式iii化合物在碱的作用下反应生成式iv化合物；之后，式iv化合物与式v化合物在任选存在催化剂时反应生成式i化合物；[0086]其中，x、r0-r3、l、m如本文中所定义；所述m选自氯或溴，优选为溴。[0087]优选的，所述碱选自无机碱或有机碱；所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；所述有机碱包括三乙胺、吡啶等。[0088]所述任选存在的催化剂包括金属氧化物(如氧化铝)、沸石、分子筛、酸(如甲酸)等，但不限于此。[0089]上述反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以为本领域中常用的对反应惰性的溶剂。例如，可以为醇如甲醇、乙醇，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿，醚如乙醚、甲基乙基醚，酯如乙酸乙酯、甲酸乙酸，烃如正己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯，乙腈，dmf、dmso等，但不限于此。[0090]以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对
发明内容进行，并不是
发明内容仅限于实例。根据
发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。[0091]下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。[0092]实施例1：[0093][0094]6-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃3(2h)-酮的制备：[0095]在反应瓶中先加入6-羟基苯并呋喃-3(2h)-酮(1.4g，9.3mmol)，再加入20mldmf，搅拌使其溶解，然后依次加入2-溴乙醇(6.6ml，93mmol)和碳酸钾(3.2g，23mmol)，50℃反应过夜。反应结束后，直接抽滤，乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机相，依次用3％稀盐酸(100ml)，饱和碳酸氢钠(100ml)和饱和食盐水(100ml)各洗涤1次，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得到粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到白色固体1.53g，反应收率85％。[0096]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.52(d,j＝8.5hz,1h),6.66(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.44(d,j＝2.1hz,1h),5.03(s.2h),4.11–4.03(m,2h),3.97–3.82(m,2h).[0097]ms-esi:[m+h]+:195.1。[0098](e)-2-丁烯基-6-(2-羟乙氧基)苯并呋喃-3-(2h)-酮(化合物7)的制备：[0099]在反应瓶中先加入6-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃3(2h)-酮(0.07g，0.36mmol)，再加入6ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，然后依次加入正丁醛(0.08ml，1.1mmol)和氧化铝(1.4g)，室温反应30min。反应结束后，抽滤，用二氯甲烷(50ml)洗涤。旋蒸除去溶剂，得到粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得到淡黄色油状物76mg，反应收率85％。[0100]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.67(d,j＝8.5hz,1h),6.74(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.68(d,j＝2.1hz,1h),6.13(t,j＝7.9hz,1h),4.20–4.18(m,2h),4.13–3.94(m,2h),2.49–2.29(m,2h),1.62–1.56(m,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h).[0101]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.20,168.45,166.42,149.89,125.97,116.29,115.88,112.04,96.96,69.99,61.09,27.67,21.98,13.90。[0102]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c14h16o4,248.1049；实测值,249.1121。[0103]参照上述方法合成以下化合物：[0104]化合物1：[0105][0106]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.6hz,1h),6.73(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),6.14(t,j＝7.9hz,1h),4.92–4.84(m,2h),4.41–4.31(m,2h),2.43(q,j＝7.6hz,2h),1.61–1.55(m,2h),1.02(t,j＝7.4hz,3h)。[0107]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.10,168.26,165.39,149.81,126.14,116.51,116.39,111.72,97.12,70.29,64.60,27.68,21.96,13.89.[0108]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c14h15no6,293.0899；实测值：294.0978。[0109]化合物2：[0110][0111]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.71(d,j＝8.6hz,1h),6.74(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.68(d,j＝2.1hz,1h),5.65(d,j＝10.9hz,1h),5.03–4.80(m,2h),4.40–4.32(m,2h),2.04–1.98(m,1h),1.17–1.08(m,2h),0.83–0.77(m,2h)。[0112]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ181.16,167.91,165.17,149.71,126.09,122.72,116.50,111.65,97.10,70.33,64.59,9.76,9.49(x2)。[0113]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c14h13no6,291.0743；实测值：292.0820。[0114]化合物3：[0115][0116]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.5hz,1h),6.74(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),5.97(d,j＝9.3hz,1h),4.95–4.76(m,2h),4.45–4.27(m,2h),4.13(s,2h),2.89–2.83(m,3h),1.80(d,j＝13.1hz,2h),1.65(s,2h),1.49(s,9h)。[0117]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.29,168.26,165.56,154.82,148.73,126.23,118.58,116.14,111.84,97.20,79.64,70.26,64.66,43.63,43.00,33.58,31.02,28.47(x3),25.18。[0118]化合物4：[0119][0120]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.75(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),6.99(d,j＝1.8hz,1h),6.82–6.75(m,2h),4.90-4.88(m,2h),4.38–4.36(m,2h),2.68(s,3h),2.64(s,3h),2.58(s,3h)。[0121]化合物5：[0122][0123]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.38–7.31(m,5h),6.74(dt,j＝8.5,1.5hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),6.02(d,j＝9.4hz,1h),5.02–4.79(m,2h),4.54–4.18(m,2h),3.56(s,2h),2.94(d,j＝11.2hz,2h),2.72(dd,j＝13.5,7.5hz,1h),2.14(t,j＝11.3hz,2h),1.85–1.76(m,2h),1.67–1.61(m,2h)。[0124]化合物6：[0125][0126]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.6hz,1h),7.46–7.40(m,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.27(d,j＝7.3hz,1h),6.73(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.68(d,j＝2.1hz,1h),5.99(d,j＝9.4hz,1h),4.94–4.77(m,2h),4.45–4.26(m,2h),3.61(s,2h),3.28(t,j＝3.5hz,2h),3.09(ddp,j＝11.6,9.3,5.7hz,1h),2.17–2.10(m,2h),1.89–1.72(m,4h),1.60(ddd,j＝12.9,5.3,2.9hz,2h)。[0127]化合物8：[0128][0129]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝9.2hz,1h),6.77(d,j＝8.6hz,1h),6.69(s,1h),5.96(d,j＝9.3hz,1h),4.20(t,j＝4.5hz,2h),4.14(q,j＝6.9hz,2h),4.05(t,j＝4.6hz,2h),2.89-2.84(m,3h),1.81(d,j＝13.2hz,2h),1.64(s,2h),1.50(s,9h)。[0130]化合物9：[0131][0132]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.68(d,j＝8.5hz,1h),6.78–6.72(m,1h),6.69(s,1h),5.64(d,j＝10.8hz,1h),4.19(d,j＝4.5hz,2h),4.04(d,j＝5.0hz,2h),2.00(dtt,j＝12.9,9.0,4.5hz,1h),1.12(dt,j＝7.4,3.7hz,2h),0.79(dt,j＝7.1,3.3hz,2h)。[0133]13cnmr(151mhz,氯仿-d)δ181.31,168.11,166.27,149.78,125.91,122.59,115.90,112.02,96.93,70.01,64.57,61.03,9.74,9.45(x2).[0134]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c14h14o4,246.0892；实测值：247.0966。[0135]化合物10：[0136][0137]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.67(d,j＝8.5hz,1h),7.43(d,j＝7.2hz,2h),7.35(dd,j＝8.3,6.8hz,2h),7.29(m,1h),6.74(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.69(d,j＝2.1hz,1h),5.97(d,j＝9.4hz,1h),4.23–4.16(m,2h),4.04(dd,j＝5.1,3.8hz,2h),3.65(s,2h),3.40–3.24(m,2h),3.09(dtd,j＝15.1,11.6,5.7hz,1h),2.14(dt,j＝7.1,3.0hz,2h),1.80(dd,j＝11.6,5.2hz,4h),1.61(ddd,j＝13.5,5.4,2.9hz,2h)。[0138]化合物11：[0139][0140]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.72(dt,j＝8.5,1.6hz,1h),6.97(s,1h),6.85–6.80(m,1h),6.80–6.77(m,1h),4.21(t,j＝4.3hz,2h),4.05(dt,j＝8.0,4.1hz,2h),2.67(s,3h),2.64(s,3h),2.57(s,3h),2.29(ds,1h)。[0141]化合物12：[0142][0143]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.68(d,j＝8.5hz,1h),7.40–7.32(m,5h),6.75(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.67(d,j＝2.1hz,1h),6.01(d,j＝9.5hz,1h),4.19(dd,j＝5.1,3.9hz,2h),4.04(dd,j＝5.1,3.9hz,2h),3.56(s,2h),3.01–[0144]2.88(m,2h),2.72(ddt,j＝14.7,10.7,5.5hz,1h),2.20–2.10(m,2h),1.86–[0145]1.77(m,2h),1.66(dtd,j＝13.1,11.3,3.8hz,2h)。[0146]化合物13：[0147][0148]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.6hz,1h),6.72(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.67(d,j＝2.1hz,1h),5.64(d,j＝10.8hz,1h),4.71(t,j＝6.2hz,2h),4.18(t,j＝5.9hz,2h),2.30(p,j＝6.1hz,2h),2.05–1.93(m,1h),1.18–1.06(m,2h),0.85–0.75(m,2h)。[0149]13cnmr(151mhz,氯仿-d)δ181.20,168.08,165.84,149.78,125.96,122.39,116.10,111.82,96.88,69.51,64.33,26.82,9.70,9.42(x2)。[0150]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c15h15no6,305.0899；实测值：306.0976。[0151]化合物14：[0152][0153]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.6hz,1h),6.73(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),5.96(d,j＝9.3hz,1h),4.71(t,j＝6.1hz,2h),4.19(t,j＝5.9hz,2h),4.14(s,2h),3.03–2.79(m,3h),2.30(p,j＝6.0hz,2h),1.80(d,j＝13.1hz,2h),1.50(s,11h)。[0154]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.32,168.43,166.23,154.82,148.80,126.08,118.33,115.73,112.03,96.95,79.62,69.44,64.41,43.66,43.02,33.56,31.04,28.47(x3),26.79,22.71。[0155]化合物15：[0156][0157]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.74(dd,j＝8.6,1.5hz,1h),6.99(s,1h),6.80(s,1h),6.77(d,j＝8.6hz,1h),4.79–4.53(m,2h),4.20(t,j＝5.9hz,2h),2.68(s,3h),2.64(s,3h),2.58(s,3h),2.31(p,j＝6.0hz,2h)。[0158]化合物16：[0159][0160]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.68(d,j＝8.6hz,1h),7.42(d,j＝7.1hz,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.26(d,j＝7.3hz,1h),6.72(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.67(d,j＝2.1hz,1h),5.98(d,j＝9.4hz,1h),4.71(t,j＝6.2hz,2h),4.18(t,j＝5.9hz,2h),3.60(s,2h),3.40–3.20(m,2h),3.09(dtd,j＝15.2,11.6,5.7hz,1h),2.30(p,j＝6.1hz,2h),2.12(dt,j＝7.0,3.0hz,2h),1.84–1.73(m,4h),1.63–1.55(m,2h)。[0161]化合物17：[0162][0163]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.67(dd,j＝8.6,1.0hz,1h),6.72(d,j＝8.5hz,1h),6.68(s,1h),6.11(t,j＝7.7hz,1h),4.23(t,j＝6.1hz,2h),3.90(t,j＝6.0hz,2h),2.43(q,j＝7.3hz,2h),2.11(p,j＝6.0hz,2h),1.59(m,2h),1.02(td,j＝7.4,1.0hz,3h)。[0164]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ182.19,168.55,166.70,149.95,125.86,116.02,115.61,112.13,96.79,65.93,59.61,31.73,27.66,21.99,13.90。[0165]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c15h18o4,262.1205；实测值：263.1273。[0166]化合物18：[0167][0168]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.64(dd,j＝8.7,3.6hz,1h),6.70(dt,j＝9.0,2.8hz,1h),6.67(t,j＝2.8hz,1h),5.63–5.39(m,1h),4.21(q,j＝5.5,5.1hz,2h),4.05–3.73(m,2h),2.10(q,j＝5.8hz,2h),2.02–1.96(m,1h),1.11(dt,j＝6.9,3.5hz,2h),0.78(dt,j＝6.9,3.3hz,2h)。[0169]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ181.30,168.21,166.54,149.83,125.79,122.30,115.61,112.10,96.73,65.86,59.46,31.77,9.71,9.42(x2)。[0170]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c15h16o4,260.1049；实测值：261.1122。[0171]化合物19：[0172][0173]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.67(dd,j＝8.5,1.1hz,1h),6.74(dt,j＝8.6,1.6hz,1h),6.68(t,j＝1.5hz,1h),5.94(dd,j＝9.3,1.1hz,1h),4.30–4.16(m,2h),4.14(d,j＝7.0hz,2h),3.90(t,j＝6.0hz,2h),2.99–2.72(m,3h),2.21–2.06(m,2h),1.80(d,j＝13.3hz,2h),1.50(s,9h),1.49(m,2h)。[0174]化合物20：[0175][0176]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(dt,j＝8.5,2.1hz,1h),6.96(d,j＝2.1hz,1h),6.79(d,j＝2.4hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),4.29–4.17(m,2h),3.88(d,j＝6.4hz,2h),2.66(s,3h),2.63(s,3h),2.56(s,3h),2.10(dd,j＝8.9,3.3hz,2h)。[0177]化合物21：[0178][0179]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.42(d,j＝7.4hz,2h),7.38–7.32(m,2h),7.27(t,j＝6.6hz,1h),6.72(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.69(d,j＝2.1hz,1h),5.97(d,j＝9.4hz,1h),4.23(t,j＝6.1hz,2h),3.90(t,j＝6.0hz,2h),3.61(s,2h),3.28(s,2h),3.16–3.00(m,1h),2.12(q,j＝5.8hz,4h),1.76(t,j＝9.0hz,4h),1.59(m,2h)。[0180]化合物22：[0181][0182]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.68(d,j＝8.6hz,1h),6.71(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),5.63(d,j＝10.8hz,1h),4.63–4.44(m,2h),4.22–3.94(m,2h),2.06–2.00(m,1h),1.99(p,j＝2.8hz,4h),1.17–1.05(m,2h),0.87–0.75(m,2h)。[0183]13cnmr(150mhz,氯仿-d)δ181.23,168.16,166.25,149.80,125.90,122.27,115.84,111.94,96.74,72.69,67.75,25.39,23.79,9.70,9.41(x2)。[0184]hrms-esi[m+h]+m/z理论值：c16h17no6,319.1056；实测值：320.1124。[0185]化合物23：[0186][0187]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.73(d,j＝8.5hz,1h),6.98(s,1h),6.78(d,j＝2.1hz,1h),6.76(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),4.69–4.42(m,2h),4.13(q,j＝4.9,4.1hz,2h),2.68(s,3h),2.64(s,3h),2.58(s,3h),1.99(t,j＝3.2hz,4h)。[0188]化合物24：[0189][0190]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.5hz,1h),6.75(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.68(d,j＝2.2hz,1h),6.13(t,j＝7.9hz,1h),4.34(t,j＝5.8hz,2h),3.88(t,j＝5.8hz,2h),2.43(q,j＝7.6hz,2h),1.76–1.49(m,2h),1.02(t,j＝7.4hz,3h)。[0191]13cnmr(151mhz,氯仿-d)δ182.13,168.35,165.78,149.87,126.06,116.31,116.18,111.91,97.13,68.49,41.33,27.67,21.97,13.88。[0192]化合物25：[0193][0194]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.70(d,j＝8.6hz,1h),6.76(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.70(d,j＝2.1hz,1h),5.65(d,j＝10.8hz,1h),4.34(t,j＝5.8hz,2h),3.88(t,j＝5.8hz,2h),2.01(dtt,j＝10.8,8.1,4.6hz,1h),1.18–1.08(m,2h),0.83–0.76(m,2h)。[0195]13cnmr(151mhz,氯仿-d)δ181.20,168.01,165.56,149.76,126.03,122.50,116.29,111.84,97.12,68.48,41.35,9.72,9.44(x2)。[0196]化合物26：[0197][0198]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.75(d,j＝9.1hz,1h),6.99(s,1h),6.85–6.78(m,2h),4.36(t,j＝5.8hz,2h),3.89(t,j＝5.8hz,2h),2.68(s,3h),2.65(s,3h),2.58(s,3h)。[0199]化合物27：[0200][0201]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.6hz,1h),7.42(d,j＝7.5hz,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.26(d,j＝7.4hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.69(d,j＝2.1hz,1h),5.98(d,j＝9.4hz,1h),4.34(t,j＝5.8hz,2h),3.88(t,j＝5.8hz,2h),3.60(s,2h),3.28(s,2h),3.18–3.00(m,1h),2.16–2.09(m,2h),1.77(q,j＝9.2,7.7hz,4h),1.61(s,2h)。[0202]化合物28：[0203][0204]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.38–7.32(m,4h),7.28(td,j＝5.7,5.3,2.9hz,1h),6.75(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.67(d,j＝2.2hz,1h),6.01(d,j＝9.4hz,1h),4.33(t,j＝5.8hz,2h),3.87(t,j＝5.7hz,2h),3.55(s,2h),2.93(dd,j＝9.4,5.8hz,2h),2.73(tdd,j＝15.4,9.4,4.0hz,1h),2.17–2.10(m,2h),1.85–1.76(m,2h),1.71–1.61(m,2h)。[0205]化合物29：[0206][0207]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.43(d,j＝8.3hz,1h),7.32(d,j＝2.6hz,1h),7.22(dd,j＝8.3,2.6hz,1h),6.30(dt,j＝10.9,2.0hz,1h),4.24–4.09(m,2h),4.01(q,j＝4.9hz,2h),3.73(d,j＝1.9hz,2h),2.20(t,j＝6.2hz,1h),1.71–1.61(m,1h),1.11–1.05(m,2h),0.84–0.76(m,2h)。[0208]化合物30：[0209][0210]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.78(t,j＝2.2hz,1h),7.52–7.47(m,1h),7.38(d,j＝2.5hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,2.7hz,1h),4.22(d,j＝2.2hz,2h),4.19(dd,j＝5.1,4.0hz,2h),4.06–3.99(m,2h),2.72(s,3h),2.61(s,3h),2.56(s,3h)。[0211]化合物31：[0212][0213]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.48–7.41(m,1h),7.29(d,j＝2.6hz,1h),7.21(dd,j＝8.3,2.6hz,1h),6.31(dt,j＝10.9,1.9hz,1h),4.96–4.74(m,2h),4.46–4.16(m,2h),3.74(d,j＝1.9hz,2h),1.68(dtt,j＝10.9,7.9,4.5hz,1h),1.14–1.05(m,2h),0.85–0.76(m,2h)。[0214]化合物32：[0215][0216]1hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.78(t,j＝2.2hz,1h),7.51(d,j＝8.3hz,1h),7.34(d,j＝2.5hz,1h),7.26(dd,j＝8.3,2.6hz,1h),5.00–4.65(m,2h),4.44–4.30(m,2h),4.23(d,j＝2.2hz,2h),2.72(s,3h),2.61(s,3h),2.56(s,3h)。[0217]药效实施例1：大鼠脑原代皮层神经元细胞缺氧缺糖损伤[0218]选取生长到第7d左右的大鼠脑原代皮层神经元细胞进行体外氧糖剥夺/复氧(oxygen-glucosedeprivation/reoxygenation，ogd/r)模型。使用4×104的细胞密度接种于12孔培养板中，空白组使用1％fbs的emem培养基5％co2、37℃培养箱常规培养，ogd/r模型组和给药组分别含有1％fbs以及对应浓度的含药emem培养基常规培养24h后开始制备ogd/r模型：首先将培养基更换为不含葡萄糖与血清的emem培养基，同时将细胞置于含有5％co2、95％n2三气培养箱中培养2h，完成缺氧过程；随后将细胞培养基更换为完全dmem培养基，同时将细胞置于含有5％co2培养箱中培养24h完成复氧过程。孵育结束前4h，每孔加入20μlmtt溶液(5mg/ml)。孵育结束后，弃去各孔上清液，每孔加入150μldmso，细胞振荡仪上振荡10min，待结晶物充分溶解后用酶标仪测定od570。结果采用mean±sd形式表示。数据组间统计学差异采用one-wayanova和sidak's检验，p值小于0.05认为有显著性差异。公式：存活率＝(实验组od值/对照组od值)×100％。试验结果如以下表1所示：[0219]表1：不同化合物对响应于ogd/r程序的大鼠皮层神经元细胞存活率的影响[0220][0221][0222]注：药物处理组与ogd/r组相比，*p《0.05,**p《0.01；药物处理组与等摩尔浓度的阳性药依达拉奉组相比，#p《0.05，##p《0.01；药物处理组与等摩尔浓度的阳性药洋川芎内酯i组相比，&p《0.05，&&p《0.01。[0223]实验结果表明，本技术化合物能够显著提高大鼠脑原代皮层神经元细胞ogd/r造模后的存活率，并且部分化合物与阳性药依达拉奉和洋川芎内酯i相比，对脑神经元的保护效果更为突出。[0224]实施例二：大鼠mcao模型药效学实验：[0225]从所有大鼠中挑选体重合适的40只，随机按照表四分组；造模2h前，所有老鼠按照表中的剂量腹腔注射给药一次。所有手术组大鼠用3％异氟烷1.5l/min流量进行麻醉，用动物剃毛器去除颈部毛发，碘伏和酒精消毒，颈部正中切开皮肤，钝性分离皮下组织，然后沿右侧胸锁乳突肌腱向下寻找颈动脉，小心地分离动脉鞘，勿伤及迷走神经，随后分离颈总、颈外和颈内动脉，并结扎颈总、颈外动脉，使用动脉夹夹闭颈内动脉，并在颈总动脉处用眼科剪剪一小口，插入预先准备好的线栓，栓线正好插至颃内的大脑前动脉，堵住大脑中动脉的开口。用线结扎好线栓并缝合肌肉和皮肤，缝好后的大鼠放入笼中，加强术后保温。假手术组的动物仅进行相同的麻醉和手术过程，但不栓塞大脑中动脉造成脑缺血模型。手术当天记为d1天，连续腹腔注射给药14天，假手性组和模型组给予所示剂量的载药材料羟丙基-β-环糊精水溶液，第15天所有动物取材，留有血清用于elisa检测，留有脑组织用于病理学检测。[0226]表2：分组及给药剂量[0227][0228]每组随机选取4只大鼠，取脑组织做ttc染色，结果如图1所示。梗死面积分析结果如下表：[0229]表3：大鼠梗死面积[0230]组别梗死面积(百分比)组别梗死面积(百分比)a-50c-525.89a-60c-633.32a-70c-725.07a-80c-827.53b-531.42e-520.40b-635.75e-617.67b-723.31e-714.72b-831.97e-813.14[0231]如表3所示，与手术组相比，化合物9表现出比阳性药依达拉奉更好的脑保护作用，大幅度减小了脑梗死面积。[0232]最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体：其中：x选自-o-、-nr
4-、-cr5r
6-中的任意一种；r0、r1各自独立地选自氢、c1-c10烷基、c3-c12环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的任意一种；r2选自氢、卤素、羟基、c1-6烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种；l选自c1-c10亚烷基，其任选被一个或更多个选自卤素、羟基、硝基、氨基的基团取代；r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧羰基、c1-6烷基羰基、c6-c14芳基；m选自0、1、2或3，当m为2或3时，各r3可以相同或者不同；r4选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基；r5、r6各自独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c3-8环烷基，或者r5、r6与其连接的碳原子一起形成c3-8环烷基；其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。2.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述式i的苯并环戊烯酮衍生物具有以下式i-1所示的结构或式i-2所示的结构：3.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述x选自-o-或-ch
2-。4.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述r1选自c1-c6烷基、c3-c8环烷基、5-10元杂环烷基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基中的任意一种，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，单独的或者作为任意基团的一部分，任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基或c1-6烷基羰基的基团取代。
5.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯基、萘基、苄基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基中的任意一种，其中所述吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯基、萘基、苄基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基任选被一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c1-c4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、苄基、c1-4烷氧羰基或c1-4烷基羰基的基团取代；r7选自氢、c1-4烷基、-c1-2烷基c6-c10芳基、c1-6烷氧羰基、c6-c10芳基c1-2烷基羰基中的任意一种；r
11
选自n或ch；l1选自c
1-c4亚烷基；a、b各自独立地选自0、1或2；优选的，所述r1选自：6.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述r2选自氟、氯、溴、碘、羟基、c1-4烷氧基、硝基、-ono2中的任意一种。7.根据权利要求1所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体，其特征在于，所述式i的苯并环戊烯酮衍生物选自：
8.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-7任一项所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体。9.根据权利要求1-7任一项所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及立体异构体在制备药物中的应用，所述药物为神经保护剂、血小板聚集抑制剂、清除自由基药物、血管舒张剂或抗氧化剂，或者所述药物用于预防和治疗神经退化性疾病或缺血性疾病，或者所述药物用于脑卒中康复期的相关治疗；优选的，所述神经退化性疾病包括老年痴呆及帕金森；所述缺血性疾病包括心肌缺血和脑卒中。10.根据权利要求1中所述的式i的苯并环戊烯酮衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：式ii与式iii化合物在碱的作用下反应生成式iv化合物；之后，式iv化合物与式v化合物在任选存在催化剂时反应生成式i化合物；其中，x、r
0-r3、l、m如权利要求1中所定义；所述m选自氯或溴。
技术总结
本发明涉及一种苯并环戊烯酮衍生物、其制备方法及医药用途。本发明化合物对于大脑皮层神经元细胞具有优异的保护作用，能够在缺氧缺糖的情况下显著提高大脑皮层神经元细胞的存活率。本发明化合物合成方法简单，原料廉价易得，因此适合产业化应用。因此适合产业化应用。因此适合产业化应用。
技术研发人员：房元英 杨尊华 李惠兰 李志峰
受保护的技术使用者：江西中医药大学
技术研发日：2021.12.10
技术公布日：2022/3/8
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