药物组合物及其用途的制作方法

药物组合物及其用途


背景技术：

1.患有某些病症(例如，下背痛(lower back pain)及相关的不适，包括坐骨神经痛)的患者有时用注射到体内空间(例如，肌肉或硬膜外隙)中的组合物进行治疗。患者在数月的时间中接受两次或三次注射并不罕见，这提高了医学并发症的风险，并且还可能是昂贵、不方便和耗时的。附图简述
2.附图一般性地以实例的方式而非以限制性的方式示出了在本文件中讨论的多个实施方案。
3.图1是由聚(乳酸)(pla)、聚(乳酸-co-乙醇酸)(poly(lactic-co-glycolic acid))(plga 75:25)、pla与plga(85:15)的共混物和plga(85:15)制成的微球的降解速率(degradation rate)图。
4.图2是由pla、plga(75:25)、pla与plga(85:15)的共混物和plga(85:15)制成的微球的作为时间之函数的mw平均变化的图。
5.图3是由pla、plga(75:25)、pla与plga(85:15)的共混物和plga(85:15)制成的微球的作为时间之函数的mn平均变化的图。发明详述
6.现在将详细参考所公开主题的某些实施方案，其实例部分地在附图中示出。尽管将结合所列举的权利要求描述所公开的主题，但是应理解，示例的主题并不旨在将权利要求限制于所公开的主题。
7.本公开内容一般性地涉及包含微球的可注射组合物，所述微球包含分散在其中的至少一种活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，api)。在一些实施方案中，可注射组合物除其他成分(例如赋形剂)之外还包含载剂。
8.本文中所述的微球具有多个有利特征。这些微球特征可包括以下的一种或更多种：
·
表现出api的持久释放；
·
表现出本文中所述的api的基本上受控的低突释(burst release)；
·
当混悬在注射载剂中时，基本上不聚集，即使在长时间之后也是如此；
·
为非血栓形成性的；
·
可与载剂分开提供，并在例如护理点重构；
·
可通过手(例如，摇动)、涡旋或其他设备(例如，单筒或双筒注射器)容易地与载剂组合，以确保与载剂基本上完全混合；
·
可具有高的药物负载；
·
在注射之后是稳定且长效的，使得一次注射允许更少的重复注射来治疗对象(例如，人对象或动物对象，例如灵长类、狗、猫、猪、牛、马、绵羊等)；
·
足够小以移动通过毛细血管；
·
当微球中的api旨在治疗疼痛时，允许局部疼痛缓解；以及
·
通常来说易于使用。
9.在一些实施方案中，本文中所述的可注射组合物是可流动的。只要在注射时微球不堵塞动脉或静脉，其就在合适的可流动的可注射组合物的范围内。在一些实施方案中，载剂是液体载剂。在另一些实施方案中，载剂是可流动的、可生物吸收的聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-co-乙醇酸、聚乳酸-co-己内酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乳酸-嵌段-聚乙二醇、聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇、聚丙交酯-co-乙交酯-嵌段-聚乙二醇、聚乙二醇-嵌段-脂质、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糖胺聚糖、聚原酸酯、多糖、多糖衍生物、聚透明质酸、聚海藻酸、几丁质、壳聚糖、壳聚糖衍生物、纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、多肽、聚赖氨酸、聚谷氨酸、白蛋白、聚酐、聚羟基烷酸酯(polyhydroxy alkonoate)、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、蛋白质、聚磷酸酯、脂质、及其混合物。
10.本文中所述的可注射组合物以及包含在其中的微球是基本上非致热性的。
11.在一些实施方案中，本文中所述的可注射组合物包含：微球，其包含基本上分散在聚合物中的api，其中微球的表面是亲水性的；以及亲水性载剂；其中微球基本上分散在载剂中。在一些替代的实施方案中，本文中所述的可注射组合物包含：微球，其包含基本上分散在聚合物中的api，其中微球的表面是疏水性的；以及疏水性载剂；其中微球基本上分散在载剂中。
12.本文中使用的术语“基本上分散在聚合物中”和“基本上分散在所述聚合物中”通常意指api与微球内部的聚合物混合。api可在微球的整个内部均匀地混合，或者可存在于微球内的药物口袋中。这些短语还意指在每个微球的表面的任何部分上没有api的可识别的固体形式(例如，结晶)。在一些实施方案中，至少一种api基本上分散在聚合物中，并且组合物另外地基本上不含不溶于注射载剂的api。扫描电子显微术(scanning electron microscopy，sem)是可用于评价微球表面上存在或不存在游离药物或其他固体的至少一种方法。
13.存在于本文中所述的可注射组合物中的载剂可以是适合于将可注射组合物递送至期望部位的任何载剂。载剂包括但不限于：盐水、无菌水、林格液(ringer’s solution)和等张氯化钠溶液。载剂的实例包括但不限于：氯化钠注射液usp(0.9％)、林格注射液usp、乳酸林格注射液usp、乳酸钠注射液usp、葡萄糖注射液usp(5％或10％)、注射用抑菌水usp和注射用无菌水usp。
14.在一些实施方案中，载剂可以是亲水性液体载剂，其包含合适且适当地用作液体载剂的物质。在一些实施方案中，亲水性液体载剂可包含水。
15.在另一些实施方案中，载剂可以是疏水性液体载剂，其包括合适且适当地用作液体载剂的物质。例如，疏水性液体载剂可包含以下的至少一种：来源于活物种的油(例如，植物来源的油，例如植物油，包括但不限于杏仁油、巴巴苏油(babassu oil)、黑穗醋栗籽油(black currant seed oil)、琉璃苣油(borage oil)、芥花油(canola oil)、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、菜籽油、红花油、大豆油、葵花油和芝麻油；或动物油，例如角鲨烯)，来源于含硅氧烷之油(silicone-containing oil)的油，以及合成的疏水性液体。其他疏水性载剂包括蓖麻油、角鲨烷、二乙二醇单乙基醚、丙二醇、异硬脂酸异硬脂基酯(isostearyl isostearate)、豆蔻酸异丙酯、二丙二醇二甲基醚、二乙二醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、鲸蜡醇和硬脂醇。
16.本文中考虑的可注射组合物可以但非必须包含可药用赋形剂，包括抗氧化剂、缓冲剂、盐、冻干保护剂、防结块剂、螯合剂、分散剂、电解质、乳化剂、中和剂、防腐剂、稳定剂、表面张力减弱剂、表面活性剂、消泡剂、张力剂(tonicity agent)、黏度调节剂、及其组合。在一些实施方案中，这些组分中的一种或更多种可以以多种方式发挥作用，包括在本文中所述的微球冻干时帮助降低团聚(agglomeration)；和/或使可注射组合物中微球的混悬液稳定化，使得微球在储存或使用中不以任何实质的方式沉降或团聚。在一些实施方案中，这些组分中的一种或更多种可以以多种方式发挥作用，包括使包装和/或重构更容易。
17.消泡剂包括硅氧烷，例如聚二甲基硅氧烷、二醇聚硅氧烷(glycol polysiloxane)、甲基苯酚聚硅氧烷(methylphenol polysiloxane)、三烷基或四烷基硅烷、疏水性二氧化硅消泡剂及其混合物；以及环糊精。
18.缓冲剂包括hepes和由乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、琥珀酸盐和硼酸盐的酸和/或碱形式的合适组合(例如柠檬酸钠二水合物和硼酸)制备的那些。磷酸盐缓冲剂可由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠构成。实例包括磷酸二氢钠单水合物(monosodium phosphate monohydrate)、磷酸氢二钠七水合物和磷酸二氢钠单水合物(sodium phosphate monobasic monohydrate)。缓冲剂可以以有效控制组合物ph的量在任何组合物中提供。可注射组合物可具有任何合适且适当的ph。在一些具体的实施方案中，可注射组合物的ph可小于约8.5。在另一些的具体实施方案中，可注射组合物的ph可以是约7.0至约8.5、约3.0至约6.5、约3.5至约5.0、约6至约8.5、约7至约8、约7至约7.6或约7.5至约8。缓冲剂的包含可取决于预期目标生理学的化学或环境因素(ph等)。
19.冻干保护剂包括被添加以在冻干和随后储存时显著地防止或降低微球的化学和/或物理不稳定性和/或在干燥过程期间和在以干燥形式处理微球的过程步骤期间降低微球的团聚的赋形剂。可用的冻干保护剂包括但不限于：糖及其相应的糖醇；氨基酸，例如谷氨酸单钠或组氨酸；盐，例如氯化钠和碳酸氢钠；甲基胺，例如甜菜碱；溶致性盐(lyotropic salt)，例如硫酸镁；多元醇，例如三元或更高分子量的糖醇，例如甘油、葡聚糖、赤藓糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇；丙二醇；聚乙二醇；及其组合。冻干保护剂的另外的实例包括但不限于：甘油和明胶，以及糖蜜二糖(mellibiose)、松三糖(melezitose)、棉子糖(raffinose)、甘露三糖和水苏糖。还原糖的实例包括但不限于：葡萄糖、麦芽糖、乳糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖和乳果糖。非还原糖的实例包括但不限于选自糖醇和其他直链多元醇的多羟基化合物的非还原糖苷。糖醇的实例包括但不限于：单糖苷，通过还原二糖(例如乳糖、麦芽糖、乳果糖和麦芽酮糖)而获得的化合物。糖苷侧基可以是葡萄糖苷或半乳糖苷。糖醇的另外的实例包括但不限于葡萄糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和异麦芽酮糖。
20.在一些实施方案中，至少一种api基本上分散在至少一种聚合物中，并且冻干保护剂在多个基本上球形的微球的外表面上。本文中使用的“在外表面上”通常是指(i)冻干保护剂在外表面上，与多个基本上球形的微球的外表面直接接触；和/或(ii)游离的冻干保护剂与多个基本上球形的微球一起存在，但不与多个基本上球形的微球之外表面直接接触。
21.螯合剂包括：乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，edta)、柠檬酸单水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。在一些情况下，螯合剂可充当降低本文中所述的可注射组合物的表面张力的物
质。
22.分散剂和/或黏度调节剂是可控制可注射组合物的扩散和均匀性的物质。本文中所述的可注射组合物可包含一种或更多种分散剂，包括分散在本文中所述的微球内。但是，在一些实施方案中，可通过本领域中已知的方法从可注射组合物、微球或这二者中除去分散剂。分散剂的实例包括但不限于：亲水性聚合物，电解质，60或80，peg，聚乙烯吡咯烷酮(pvp；商业名为)，以及基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素(例如，hpc、hpc-sl和hpc-l)、羟丙基甲基纤维素(例如，hpmc k100、hpmc k4m、hpmc k15m和hpmc k100m)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate，hpmcas)、非结晶纤维素，硅酸镁铝，三乙醇胺，聚乙烯醇(pva；商业名为)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)，4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)，泊洛沙姆(例如，pluronic f127、pluronics和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(poloxamine)(例如tetronic也称为poloxamine其是由将环氧丙烷和环氧乙烷依次添加至乙二胺获得的四官能嵌段共聚物(basf corporation,parsippany,n.j.))，聚乙烯吡咯烷酮k12，聚乙烯吡咯烷酮k17，聚乙烯吡咯烷酮k25，或聚乙烯吡咯烷酮k30，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s-630)，聚乙二醇，例如分子量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚山梨酯-80，藻酸钠，树胶，例如西黄蓍胶和金合欢胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄胞胶)，糖，纤维素，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，聚山梨酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚维酮，卡波姆，藻酸盐，壳聚糖或其组合。增塑剂例如纤维素或三乙基纤维素也用作分散剂。其他分散剂包括：二豆蔻酰基磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱(c8-c18)、磷脂酰乙醇胺(c8-c18)、磷脂酰甘油(c8-c18)、来自卵或大豆的天然磷脂酰胆碱、来自卵或大豆的天然磷脂酰甘油、胆固醇和豆蔻酸异丙酯。
23.防腐剂包括苯扎氯铵、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯乙醇、海克替啶(hexetidine)和亚氯酸盐组分。
24.盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些。合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
25.张力剂包括甘油、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、丙三醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、单糖、二糖、三糖、寡糖、多糖、盐、氯化钾和/或氯化钠。可以以有效控制组合物的张力或渗量浓度(osmolality)的量提供张力剂。组合物的渗量浓度可以分别为约200至约400、或约250至约350mosmol/kg。在一个实施方案中，组合物是等张的。等张溶液是具有与身体和血液的正常细胞内的溶质浓度相同的溶质浓度的溶液。等张溶液与细胞接触不产生穿过细胞膜的净水流。
26.表面活性剂包括阳离子、阴离子、两性离子和非离子表面活性剂。阳离子表面活性剂包括例如十六烷基三甲基溴化铵或“ctab”(例如，西曲溴胺)、苯扎氯铵、dda(二甲基双十八烷基溴化铵)和dotap(二油酰基-3-三甲基铵-丙烷)等。阴离子表面活性剂包括例如sds(十二烷基硫酸钠)、sls(月桂基硫酸钠)、dss(二磺基琥珀酸酯)和硫酸化脂肪醇等。非离子表面活性剂包括例如pva(聚乙烯醇)、聚维酮(也称为聚乙烯吡咯烷酮或pvp)、脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯、聚氧乙烯化二醇单醚、聚氧乙烯化烷基酚和泊洛沙姆等。
27.消泡剂包括被添加以降低微球-注射载剂混悬液中泡沫形成的赋形剂。消泡剂可以是疏水性的或亲水性的，并且在注射载剂中很大程度上不溶。可用的消泡剂包括天然油、合成油、二醇、聚二醇及其组合。消泡剂的一些具体实例包括聚二甲基硅氧烷、棉籽油、丙二醇、二丙二醇和聚乙二醇。
28.本文中所述的可注射组合物可配制成提供期望的或需要的api释放速率。在一些实施方案中，可注射组合物可配制成提供所并入api的缓释(sustained release)。在另外的实施方案中，可注射组合物可配制成提供api的更立即的释放。在另一些具体实施方案中，可注射组合物可配制成提供api的延长的释放。在另一些具体实施方案中，可注射组合物可配制成提供api的改变的释放。在另一些具体实施方案中，可注射组合物可配制成提供api的组合(或混合或混杂)释放。在一些实施方案中，如果本文中所述的可注射组合物包含两种或更多种api，则可调整每种api以根据待治疗的病症以相似或不同的释放速率释放。因此，例如，如果可注射组合物包含两种api，则一种api可以以比另一种更快的速率释放。
29.本文中所述的可注射组合物可配制成在将可注射组合物施用于对象(例如，人或动物对象)之后(例如，施用之后约2小时)，提供在小于30％(例如，小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约2％或小于约1％、约1％至约30％、约2％至约30％、约2％至约15％、约1％至约5％、约1％至约10％、或约2％至约5％)的范围内的api的受控的“突”释。在一些实施方案中，本文中所述的可注射组合物可配制成在将可注射组合物施用于对象之后约2小时中，提供约2％至约5％的api的受控的“突”释。在另一些实施方案中，在“突”释发生之前，药物扩散出微球可延迟一段时间。药物的延迟扩散可以是30分钟至18小时、约1至约12小时、约2至约8小时、或约3至约6小时。
30.在一个作为替代或补充的实施方案中，本文中所述的可注射组合物可配制成提供在约14至约120天(例如，约45至约60天、约30至约90天、或约45天至约75天)的时间中提供api的持久释放，而与可注射组合物的递送部位无关。
31.在另一些实施方案中，本文中所述的可注射组合物可配制成在将可注射组合物施用于对象之后48小时内(例如，6小时内、12小时内、18小时内、24小时内、30小时内、36小时内或42小时内)，提供至少一种api的约2％至约30％(例如，约10％至约30％、约15％至约30％、约2％至约15％、约2％至约10％、约20％至约30％、或约10％至约25％)从载剂中的多个微球的释放；并且在约14至约120天(例如，约45至约60天、约30至约90天、或约45至约75天)的时间中释放至少一种api。
32.用于递送本文中所述的多个实施方案的可注射组合物的部位包括：硬膜外隙(例如，以治疗背痛)；充满流体的腔(例如，眼睛和眼部部位，包括视网膜下的部位)；结膜部位；可能发生偶然的静脉内注射和动脉内注射的部位；用于穿过血脑屏障递送药物的经鼻部位；鞘内部位；肌内部位，包括可能希望向其递送抗炎剂的神经附近；盘内；沿中央椎管的部
位；小面关节部位；关节内空间，包括踝、肘、髋、膝、肩、脊柱和腕；经皮部位；经口部位；皮下部位；鼻内部位；阴道部位；口腔部位；牙科部位；瘤内部位；肌内部位；静脉内部位或头/颅内部位。这些部位可位于人或动物对象上。
33.用于递送本文中所述的多个实施方案的可注射组合物的其他部位包括神经或神经附近的部位，所述神经包括枕大神经、枕小神经、第三枕神经、耳大神经、颈横神经、锁骨上神经和/或任何这些神经的分支。靶向这样的神经可用于一般地治疗头痛，以及治疗偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、慢性每日头痛，面部疼痛及其他医学、精神病学和神经病学病症和障碍，包括：由一种或更多种医学病症引起的疼痛，包括但不限于：偏头痛、先兆性偏头痛、无先兆性偏头痛、月经性偏头痛、偏头痛变体、非典型偏头痛、并发性偏头痛、偏瘫性偏头痛、转化性偏头痛和慢性每日偏头痛；阵发式紧张性头痛；慢性紧张性头痛；镇痛反弹头痛；阵发式丛集性头痛；慢性丛集性头痛；丛集性变体；慢性阵发性偏头痛；连续性偏头痛；创伤后头痛；创伤后颈部疼痛；涉及头或面部的疱疹后神经痛；继发于骨质疏松症的脊柱骨折引起的疼痛；脊柱关节炎疼痛，与脑血管疾病和卒中相关的头痛；由于血管病症引起的头痛；肌肉骨骼颈部疼痛；反射性交感神经营养不良，颈痛；舌痛，颈动脉痛；环状软骨痛；由于中耳病变引起的耳痛；胃痛；坐骨神经痛；上颌神经痛；喉痛，颈部肌肉的肌痛；三叉神经痛；腰椎穿刺后头痛；低脑脊液压力头痛；颞下颌关节病症；非典型面部疼痛；睫状神经痛；副三叉神经神经痛(paratrigeminal neuralgia)；岩神经痛(petrosal neuralgia)；埃格尔氏综合征(eagle’s syndrome)；特发性颅内高压；口面疼痛；涉及头、颈和肩的肌筋膜疼痛综合征；慢性偏头痛神经痛，颈源性头痛；副三叉神经麻痹(paratrigeminal paralysis)；蝶腭神经节神经痛(sphenopalatine ganglion neuralgia)；颈动脉痛；翼管神经痛(vidian neuralgia)；以及灼性神经痛；癫痫，包括但不限于全身性和部分性癫痫病症；由一种或更多种医学病症引起的脑血管疾病，包括但不限于动脉粥样硬化、动脉瘤、卒中和脑出血；由一种或更多种医学病症引起的自身免疫病，包括但不限于多发性硬化；由一种或更多种医学病症引起的睡眠障碍，包括但不限于睡眠呼吸暂停和深眠状态(parasomnias)；由一种或更多种医学病症引起的自主神经病症(autonomic disorder)，包括但不限于：胃肠道病症，包括但不限于胃肠动力病症、恶心、呕吐、腹泻、慢性呃逆、胃食管反流病和胃酸分泌过多；自主神经功能不全(autonomic insufficiency)；过度的溢泪(epiphoresis)；过度鼻漏；以及心血管病症，包括但不限于心脏节律障碍和心律失常、高血压和颈动脉窦疾病；由一种或更多种医学病症引起的膀胱病症，包括但不限于痉挛性和松弛性膀胱；由一种或更多种医学病症引起的异常代谢状态，包括但不限于甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症；由一种或更多种医学病症引起的肌肉系统病症，包括但不限于上呼吸道和面部的肌营养不良和痉挛；由一种或更多种医学病症引起的神经精神障碍，包括但不限于抑郁症、精神分裂症、双相障碍、自闭症、人格障碍和强迫症；尿失禁和大便失禁；以及勃起或其他性功能障碍。
34.用于递送本文中所述的多个实施方案的可注射组合物的其他部位包括神经或神经附近的部位，包括三叉感觉神经(transgeminal sensory nerves)(包括三叉神经眼支、上颌支、下颌支、额分支)、框上神经(supra orbital nerve)、滑车上神经(supra trochlear nerve)、眶下神经、泪腺神经、鼻睫神经(nasociliary nerve)、上牙槽神经(superior alveolar nerve)、颊神经、舌神经、下牙槽神经(inferior alveolar nerve)、颏神经、耳颞神经、腓总神经、趾足底总神经、股神经、足底外侧神经、足底内侧神经、肌皮神
经的腓交通分支、趾足底神经、股后皮神经、隐神经、坐骨神经、腓肠神经和胫神经。
35.可注射组合物可具有任何合适且适当的体积。在多个实施方案中，出于患者安全性、依从性和舒适性的目的，可期望使用具有相对低体积的可注射组合物。为此，一些实施方案涉及总体积可小于约50ml(例如，小于20ml、小于15ml、小于10ml、小于5ml、小于约1ml、约1至约20ml、约1至约10ml、约1至约5ml或约2至约5ml)的可注射组合物。在另一些具体实施方案中，可注射组合物的总体积可小于约5ml。在一些实施方案中，可注射组合物可具有每毫升载剂多至500mg的微球(例如，约1mg至约100mg微球、约5mg至约400mg微球、约50mg至约500mg微球、约100mg至约500mg微球、或约50mg至约250mg微球)。
36.在一些实施方案中，无论微球如何储存(例如，在约0℃或更低的温度下、在约0℃至约5℃的温度下、或在约20℃至约40℃的温度下)，干燥的经包装的微球可具有1年或更久、2年或更久、3年或更久、4年或更久、5年或更久、约1年至约5年、约1年至约2年、或约1年至约3年的保质期。
37.本文中所述的多个实施方案的可注射组合物包含微球，所述微球包含至少一种活性药物成分(api)和聚合物。在一些实施方案中，api基本上分散在聚合物中。在一些实施方案中，微球是固体微球并且不具有中空核。在另一些实施方案中，微球是核-壳结构(core-shell structure)，其中api形成微球的核，并且聚合物形成基本上覆盖api的壳。
38.包含在本文中所述的多个实施方案的微球中的聚合物可以是任何合适的可生物降解的聚合物。聚合物的非限制性实例包括：聚(己内酯)(pcl)、乙烯乙酸乙烯酯聚合物(eva)、聚(乳酸)(pla)、聚(l-乳酸)(plla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸-co-乙醇酸)(plga)、plga-聚(乙二醇)嵌段共聚物；聚(l-乳酸-i-乙醇酸)(pllga)、聚(d,l-丙交酯)(pdla)、聚(d,l-丙交酯-co-己内酯)、聚(d,l-丙交酯-co-己内酯-co-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-co-peo-co-d,l-丙交酯)、聚(d,l-丙交酯-co-ppo-co-d,l-丙交酯)、聚羟基烷酸酯、聚(羟基丁酸酯)(p4hb)、聚-l-赖氨酸(pll)、聚-l-谷氨酸、聚(羟基酸)、聚酐、聚原酸酯、聚(酯酰胺)、聚酰胺、聚(酯醚)、聚碳酸酯、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚膦嗪(polyphosphazine)、聚二嗪酮(polydioxazone)、聚氨酯，衍生化的纤维素例如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚氨基酸、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(乙酰丙酸)，以及上述聚合物的一种或更多种的组合或上述聚合物的两种或更多种的嵌段共聚物。
39.在一些实施方案中(例如，对于》30天的延长释放的制剂)，聚合物是plga。在一些实施方案中，plga聚合物中乳酸:乙醇酸的比例为约50:50至约99：1(例如，约75:25至约90:10、约70:30至约90:10、约或约80:20至约90:10、约85:15至约75:25、约85:15、或约75:25)。在一些实施方案中，plga的重均分子量(mw)可以是约20kda至约1000kda(例如，约50kda至约500kda、约100kda至约300kda、或约150kda至约250kda)。在一些实施方案中，plga的多分散性指数可不大于3、不大于2.5、不大于2、或甚至不大于约1.8。在一些实施方案中，聚合物的玻璃化转变温度为约25℃至约65℃、约30℃至约55℃、或约35℃至约50℃。
40.在一些实施方案中，聚合物是pla。在一些实施方案中，pla的重均分子量(mw)可以是约20kda至约1000kda(例如，约40kda至约500kda、约60kda至约300kda、或约80kda至约250kda)。在一些实施方案中，pla的多分散性指数可以不大于3、不大于2.5、不大于2、或甚至不大于约1.8。
41.在一些实施方案中，本文中还考虑了多嵌段共聚物，包括本文中列出的可生物降解的聚合物的三嵌段共聚物。
42.在一些实施方案中，聚合物是pla/plga嵌段共聚物。在一些实施方案中，pla/plga嵌段共聚物的重均分子量(mw)可以是约10kda至约300kda、约20kda至约200kda、或约40kda至约100kda。在一些实施方案中，pla/plga嵌段共聚物的多分散性指数可以不大于3、不大于2.5、不大于2、或甚至不大于约1.8。
43.在一些实施方案中，还考虑了本文中所述的两种或更多种聚合物的共混物。例如，考虑了pla和plga的共混物，其中以约包括15:85、25:75、50:50等的比例范围，pla与plga共混或plga与pla共混。例如，考虑了pcl与plga的共混物，其中以约包括15:85、25:75、50:50等的比例范围，pcl与plga共混或plga与pla共混。
44.在一些实施方案中，延长释放的制剂包含来自本文中列表的一种或更多种可生物降解聚合物，以允许特异性协调释放和降解特性。可生物降解的聚合物可以是任何形式，包括未封端的聚合物，其中末端是羧酸末端；或封端的聚合物，其中末端被部分地或甚至完全地封端为酯(例如，为(c
1-c6)烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯和丁酯；(c
6-c
14
)芳基-(c
1-c6)烷基酯，例如苄酯和萘基甲酯；及其组合)。在一些实施方案中，封端的(c
1-c6)烷基和/或(c
6-c
14
)芳基部分可被一个或更多个基团例如-nr1r2基团取代，其中r1和r2独立地选自h、(c
1-c6)烷基、(c
6-c
14
)芳基和(c
6-c
14
)芳基-(c
1-c6)烷基基团。在另一些实施方案中，帽的(c
1-c6)烷基和/或(c
6-c
14
)芳基部分可被一个或更多个基团例如-or1基团取代，其中r1选自h、(c
1-c6)烷基、(c
6-c
14
)芳基和(c
6-c
14
)芳基-(c
1-c6)烷基基团。
45.在一些实施方案中，聚合物可包含两亲嵌段共聚物。在另一些具体实施方案中，聚合物可包含乳酸和乙醇酸的共聚物(例如plga)。在另一些具体实施方案中，聚合物可包含plga-嵌段-peg和plga中的至少一种。
46.在一些实施方案中，微球的表面可以是亲水性的(例如，微球可包含plga核和plga-嵌段-peg表面)。在这样的一些实施方案中，液体载体载剂可以是亲水性的。在其中微球表面是亲水性的并且液体载体载剂是亲水性的一些实施方案中，所得的可注射组合物可被配置成用于注射到生物组织(例如脂肪组织、硬膜外隙等)中。
47.在一些具体的实施方案中，plga-嵌段-peg表面可以是聚(d,l-丙交酯-co-乙交酯)-co-聚乙二醇(例如，乳酸与乙醇酸的比例为约50:50至约95:5或乳酸与乙醇酸的比例为约85:15)。
48.在一些实施方案中，本文中考虑了plga和peg的嵌段共聚物，其中peg嵌段的分子量可以是约500da至约40,000da(例如，约1,000da至约20,000da、或约2,000da至约10,000da)。虽然不希望受任何具体理论的约束，但认为当使用包含peg的嵌段共聚物制备本文中所述的多个实施方案的微球时，包含peg的嵌段倾向于向微球的表面迁移，从而使这样的微球的表面相对更亲水。
49.或者，在一些实施方案中，微球的表面可以是疏水性的。在这样的一些实施方案中，液体载体载剂可以是疏水性的，并且聚合物可包含plga。另外地，在其中微球表面是疏水性的并且液体载体载剂是疏水性的一些实施方案中，可注射组合物可被配置成用于注射到生物组织(例如关节、关节的滑膜腔、神经、眼或周围组织、眼的玻璃体或周围组织等)中。
50.微球包含活性药物成分和聚合物。微球的核可包含具有相对差的水溶性的api(例
如，醋酸地塞米松(dexamethasone acetate))和聚合物(例如，聚(丙交酯-co-乙交酯)(plga))；并且微球的表面可包含第二聚合物(例如，plga-co-聚乙二醇嵌段共聚物，其中peg嵌段可在微球表面的远端)。
51.在一些实施方案中，微球的表面也可包含特定量的可溶于载剂的api，其量可被优化以控制药物的突释。可期望具有药物的初始大剂量(bolus dose)，然后以受控的速率随时间从微球中缓释api。美国专利no.7,758,778(其通过引用并入，如在本文中完全阐述的一样)描述了用于制备包含药物活性剂的微球制剂的方法。
52.可选择或通过官能化来修饰微球的表面，使得所述表面在递送载剂中可以是可溶的或混溶的；或在目标生理注射部位不溶或不混溶。通常来说，可通过本领域中已知的方法来制备并入药物或药理剂和颗粒之表面修饰的微球。参见例如公开的美国专利申请no.2003/0099682和美国专利no.6,497,729，二者都通过引用并入，如同在本文中完全阐述的一样。可使用本领域中已知的其他合适的合成方法。
53.微球表面的选择和/或通过官能化的修饰可提供稳定、均匀的注射混悬液；可使微球的沉淀或沉降最小化；可在施用注射溶液时改善性能；和/或可允许从业者可靠地施用有效剂量的药理剂。同时，注射溶液或混悬液与目标生理注射部位之间的不混溶性可提供如本文中所述的微球在注射部位而不在注射载剂内团聚的能力。
54.在一些实施方案中，微球表面可包含基本上极性、水混溶或水溶性物质。在一些作为替代的实施方案中，微球表面包含基本上非极性、水不混溶或水不溶性物质。
55.通常来说，并且不希望受理论的约束，认为当包含混悬的微球的载体载剂(例如，水相)注射到具有与混悬液或溶液本身显著不同的亲水性或疏水性的生物环境中时，载剂将相对于环境形成独立的相。在一些实施方案中，微球和载剂将形成贮库(depot)。随着时间，载剂将被身体吸收，而微球将保持基本上定位在注射部位。最终，载剂将基本上被身体吸收，留下定位在注射区域处或基本上附近的团聚的微球浓度。随着微球随时间并且通过扩散过程降解，包含在其中的api可释放到当前的解剖学环境中，提供api的局部递送。
56.如本领域中所述，将微球意外注射到非预期的解剖结构中可对患者造成严重的健康风险。将颗粒物质注射到动脉中可导致动脉、小动脉或毛细血管的阻塞或堵塞，导致依赖于由被阻塞的脉管系统供应血液的组织受损。对于尺寸大于约10μm的可生物降解的微球特别是如此，因为微球不可容易地通过毛细血管床。因此，在一些实施方案中，本文中所述的多个实施方案的微球的尺寸不大于约10μm(例如，尺寸不大于约0.1μm至约10μm、约0.25μm至约9μm、约0.5μm至约8μm、或约1μm至约7μm)。在一些实施方案中，本文中所述的多个实施方案的微球是基本上球形的，使得其圆形度值为约0.5至约1、约0.8至约0.99、约0.85至约1、或约0.90至约0.99，如使用malvern morphologi g3仪器确定的。在一些实施方案中，微球的d90[num]圆形度值可以是约0.90至约1.0(例如，约0.93至约0.99、约0.95至约0.99、约0.90至约0.99、或约0.95至约1.0)。在一些实施方案中，微球的d90[num]圆形度值可以是约0.5至约1.0(例如，约0.8至约0.99、约0.8至约1、约0.85至约1、或约0.90至约0.99)。
[0057]
本文中使用的微球具有合适且适当的尺寸。在一些实例中，微球可以是卵形、球形、椭圆形、管状等。除了形状之外，微球将具有合适的尺寸。此外，微球将具有颗粒尺寸分布，其可通过“d值”来量化。本文中使用的术语“d50”是指基于数量或体积的中位颗粒直径的第50百分位数，其是存在按数量或体积计颗粒群的50％低于其的直径。其他百分比例如
d10(10％)、d90(90％)、d99和d100(100％)也是常用的。本文中使用的术语“d99”是指基于数量或体积的中位颗粒直径的第99百分位数，其是存在按数量或体积计颗粒群的99％低于其的直径。数量或体积测量由对于数量的[num]或对于体积的[vol]表示。
[0058]
本文中所述的多个实施方案的微球的d50[num]颗粒直径可小于约5μm(例如，d50[num]颗粒直径为约1μm至约5μm、约1.5至约4μm、约1.75至约3.5μm、或约2至约3μm)。在另一些实施方案中，微球的d90[num]颗粒直径可小于约9μm(例如，d90[num]颗粒直径为约2μm至约9μm、约3μm至约7μm、或约3.5μm至约6μm)。在另一些实施方案中，微球的d99[num]颗粒直径可小于约10μm(例如，d99[num]颗粒直径为约3μm至约10μm、约4μm至约9μm、约4.5至约8μm、或约5μm至约7μm)。在另一些实施方案中，微球的d100[num]颗粒直径可小于约15μm(例如，d100[num]颗粒直径为约3μm至约12μm、约4μm至约11μm、或约5μm至约10μm)。
[0059]
颗粒直径和颗粒尺寸分布可通过单颗粒光学尺寸测量(single particle optical sizing，spos)来确定，如例如美国专利no.9,423,335(其通过引用并入，如同在本文中完全阐述的一样)中所述。也可使用用于确定颗粒直径和颗粒尺寸分布的其他方法，包括sem、显微术、光散射、激光衍射、库尔特计数器(电区感应)和数字图像分析。
[0060]
在一些实施方案中，本文中所述的多个实施方案的微球将具有低孔隙率。在一些情况下，孔隙率的水平可使用sem确定。尽管不希望受任何具体理论的约束，但认为低孔隙率微球可以是有益的，因为除其他特征之外，这样的微球可表现出包含在其中的api的受控的突释和缓释。
[0061]
本文中所述的多个实施方案的微球将具有密度。在一些实施方案中，密度为约0.5至约2g/cc3(例如，约0.5至约1.5g/cc3、约0.75g/cc3至约1.5g/cc3、以及约1.0g/cc3至约1.5g/cc3)。
[0062]
通常来说，本文中所述的药物组合物和方法包含具有非常适合于在血管组织中和周围注射的微球，其中如果从业者意外将药物组合物注射到血管组织中，下游动脉、小动脉和毛细血管的堵塞可产生严重的负面后果，包括但不限于梗死。该优点至少部分地由微球的尺寸提供，使得即使微球被意外引入到血液供应中，其也可穿过毛细血管床而不引起阻塞。参见例如公开的美国专利申请no.2001/0012522，其通过引用并入，如同在本文中完全阐述的一样。因此，可降低由于意外注射到注射区域(例如，硬膜外隙)外部或穿过硬膜外隙到动脉中引起的脊髓梗死的风险。
[0063]
在一些实施方案中，微球是可生物降解的。在另外的实施方案中，微球是可生物侵蚀的。在另外的实施方案中，微球是生物相容的。
[0064]
在本文中所述的多个实施方案的可注射组合物中，微球可以以任何合适且适当的浓度存在，只要本文中所述的多个实施方案的可注射组合物仍然是可流动和可注射的即可。然而，应理解，当达到特定的固体浓度时，某组合物将最终停止注射。在一些具体的实施方案中，微球可以以约1mg/ml至约500mg/ml的浓度存在于载剂中(例如，约50mg/ml至约250mg/ml、约100mg/ml至约500mg/ml、约10mg/ml至约300mg/ml、或约1mg/ml至约200mg/ml)。
[0065]
可将任何合适的活性药物成分(api)或两种或更多种api的组合并入到本文中所述的多个实施方案的微球中，前提是如本文中一般描述的，在与产品的制造、运输和储存相关的延长的时间中，所得的可注射组合物保持其化学和物理稳定性，以及需要的生物活性。
在一些实施方案中，可注射组合物可包含另外的api(例如，局部麻醉剂，例如利多卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、可卡因、普鲁卡因和利多卡因)，其包含在可注射组合物中并且可与包含在微球中的api相同或不同。
[0066]
本文中还考虑了在可注射组合物内的包含不同api之微球的组合。因此，例如，多个微球包含一种api(例如，地塞米松)并且第二(第三、第四或更多)多个微球可包含第二种api(布比卡因)，使得两种api可同时在相同的部位但在不同的微球中递送。
[0067]
在例如merck index(第14版)和usp词典(2011)中公开了并入到微球中和/或可注射组合物中与微球分离(例如，溶解在载剂中)的合适的api。一般来说，api的具体(或类别)选择将尤其取决于待治疗的潜在疾病或病症。本文中考虑的api的一般类别的实例包括用于以下的api：治疗背痛(例如，腰、背、腹、胸和/或颈)(例如，阿片样物质，例如可待因、羟可酮、氢可酮和吗啡)；硬膜外注射；局部神经阻滞治疗；治疗强直性脊柱炎(例如，非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，nsaid)，包括布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠与米索前列醇的组合、舒林酸(sulindac)、奥沙普秦(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡罗昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮钠(sodium nabumetone)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、托美汀钠(tolmetin sodium)，cox-2特异性抑制剂(例如，塞来考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、氯美考昔(lumiracoxib)和/或艾托考昔(etoricoxib)；以及改变病情抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drug，dmard)，包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤(methotrexate)、来氟米特(lefluonomide)、羟基氯喹(hydroxycholoquine)、皮质类固醇(例如，曲安西龙(triamcinolone)及其酯；甲泼尼龙(methylprednisolone)及其酯；地塞米松及其酯；倍他米松(betamethasone)及其酯；可的伐唑(cortivazol)及相关化合物、二氟泼尼酯(difluprednate)；以及可的松(cortisone))、阿巴西普(abatacept)、阿达木单抗(adalimumab)、阿那白滞素(anakinra)、赛妥珠单抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、利妥昔单抗(rituximab)、托珠单抗(tocilizumab)、和托法替尼(tofacitinib)；治疗炎症(例如，nsaid)；治疗癫痫、神经性疼痛、潮热(hot flash)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)(例如，加巴喷丁(gabapentin))；治疗多发性硬化(例如，乙酸格拉替雷(glatiramer acetate))；促进创伤愈合(例如，苯妥英(phenytoin)；米索前列醇(misoprostol)；以及甲硝唑(metronidazole))；治疗脑脊液和脑的血管痉挛(例如，钙通道阻滞剂，例如尼莫地平(nimodipine)、尼卡地平(nicardipine)和vermapil；rho激酶抑制剂，例如法舒地尔(fasudil)；他汀类；激素，例如促红细胞生成素和雌激素；磷酸二酯酶抑制剂，例如米力农(milrinone)、罂粟碱和西洛他唑(cilostazol)；内皮缩血管肽-1拮抗剂，例如克拉生坦(clazosentan)；以及肝素)，治疗肌筋膜肌无力(myofascial gravis)(例如，硫唑嘌呤和麦考酚酸酯)；治疗关节痛；治疗痛风(例如，黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括别嘌呤醇和非布索坦(febuxostat))；治疗类风湿性关节炎(例如，nsaid、dmard和皮质类固醇)；治疗三叉神经痛(例如，抗惊厥剂，包括卡马西平(carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和苯妥英(phenytoin)；抗痉挛剂，包括巴氯芬；以及奥那肉毒毒素a(onabotulinumtoxin a))；治疗偏头痛或丛集性头痛(例如，阿莫曲坦
(almotriptan)、alperopride、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿替洛尔(atenolol)、可乐定(clonidine)、可待因、coproxamol、赛庚啶(cyproheptadine)、右旋丙氧酚(dextropropoxypene)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、地尔硫(diltiazem)、多虑平(doxepin)、麦角胺(ergotamine)、依来曲坦(eletriptan)、氟西汀(fluoxetine)、夫罗曲坦(frovatriptan)、异美汀(isometheptene)、利多卡因、赖诺普利(lisinopril)、麦角乙脲(lisuride)、洛沙平(loxapine)、甲基麦角新碱(methsergide)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、那拉曲坦(naratriptan)、去甲替林(nortriptyline)、羟可酮、帕罗西汀(paroxetine)、苯噻啶(pizotifen)、苯噻啶(pizotyline)、普鲁氯哌嗪(prochlorperazine)、普萘洛尔(propanolol)、丙氧芬(propoxyphene)、普罗替林(protriptyline)、利扎曲坦(rizatriptan)、舍曲林(sertraline)、舒马曲坦(sumatriptan)、噻吗洛尔(timolol)、托芬那酸(tolfenamic acid)、曲马多(tramadol)、维拉帕米(verapamil)、佐米曲坦(zolmitriptan)和非甾体抗炎药)；以及治疗头痛(例如，阿司匹林、对乙酰氨基酚、萘普生和布洛芬)。
[0068]
在一些实施方案中，本文中所述的多个实施方案的微球包含一种或更多种皮质类固醇。在一些实施方案中，本文中所述的多个实施方案的微球包含两种皮质类固醇。在一些实例中，两种皮质类固醇具有从微球到周围组织中的不同的扩散速率。
[0069]
在另一些实施方案中，本文中所述的多个实施方案的微球包含与用于治疗神经性疼痛的api(例如加巴喷丁)组合的皮质类固醇。在一些实施方案中，用于治疗神经性疼痛的api可包含在微球和可注射组合物(作为可注射组合物的单独组分)中的至少一种中。
[0070]
本文中考虑的api可以是任何合适的形式，包括前药、水合物、包合物(clathrate)或溶剂合物。
[0071]
可使用的一个具体类别的api包括抗炎剂，例如合成的糖皮质激素类固醇。在合成的糖皮质激素类固醇中，可使用的具体的api是地塞米松及其酯(例如，醋酸地塞米松，也称为9α-氟-11-β,17-α,21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮21-乙酸酯)。
[0072]
可使用的另一种api包括皮质类固醇，例如倍他米松及其酯(例如，戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松和多氟化皮质类固醇例如二氟泼尼酯(difluprednate))。
[0073]
在一些具体的实施方案中，使用醋酸地塞米松作为抗炎剂可以是有利的。醋酸地塞米松具有相对低的水溶性，这有利于从本文中所述的多个实施方案的微球的持续药物递送。此外，已显示该药物是相对强效的皮质类固醇，其不降低神经组织的水含量。
[0074]
地塞米松及其酯(即醋酸地塞米松)相比于许多其他皮质类固醇具有更高的抗炎效力，这可降低治疗患者所需的剂量数或剂量浓度。醋酸地塞米松还具有低水溶性(《0.15mg/ml)，这对于配制缓释剂型可以是优选的。由于扩散和聚合物降解是药物从可生物降解微球中释放的两种主要机制，因此与具有高水溶性的其他药剂相比，具有较低水溶性的药理剂可以以更慢的速率从微球中洗脱。此外，已显示醋酸地塞米松在脑中实现抗炎作用而不降低组织水含量。参见，例如，h.james,“effects of steroids on behavior,electrophysiology,water content and intracranial pressure in cerebral cytotoxic edema,”pharmacology biochemistry and behavior,vol.9,pp.653-657,1978。因此，在一些具体的实施方案中，选择醋酸地塞米松用于治疗下背痛以避免降低目标
神经根的水含量可以是有利的。
[0075]
虽然不希望受任何具体理论的约束，但皮质类固醇与其他api组合使用可以是有利的，因为皮质类固醇可降低针对本文中所述多个实施方案的微球的存在的异物应答或炎性应答。
[0076]
api的选择将部分地取决于待治疗的潜在疾病或病症。在其中api是抗炎剂(例如，合成的糖皮质激素类固醇，例如醋酸地塞米松)的一些具体实施方案中，待治疗的疾病或病症可包括以下中的至少一种：疼痛、慢性疼痛、轻度疼痛、中度疼痛、严重疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、下背痛、坐骨神经痛、神经根病、腰神经根病和腰骶神经根病。在一些实施方案中，api是醋酸地塞米松，其包含在旨在用于腰椎间孔硬膜外注射并且旨在用于治疗腰神经根病(放射性痛(radiating pain))的延长释放的微球中。微球作为载剂中的微混悬剂施用。
[0077]
在另一些实施方案中，例如，api可通过玻璃体内注射施用到眼中。对于这样的施用，该组合物可用于治疗例如黄斑变性或糖尿病性黄斑水肿。适用于治疗这样的疾病或病症的api在例如merck index(第14版)和usp词典(2011)中公开。例如，在组合物用于通过玻璃体内注射到眼中来治疗糖尿病性黄斑水肿的一些实施方案中，api可包含醋酸地塞米松。
[0078]
api可以以任何合适且适当的量存在于可注射组合物中。例如，api可以以一定量存在于可注射组合物中，使得在与产品的制造、运输和储存相关的延长的时间内，所得的可注射组合物保持其化学和物理稳定性、以及需要的生物活性。
[0079]
在一些具体的实施方案中，可期望相对于可注射组合物的总量，使api存在量最大化或提高。在这样的一些实施方案中，出于患者安全性、依从性和舒适性的目的，可期望使用具有相对低体积的可注射组合物。
[0080]
因此，在一些具体的实施方案中，活性药物成分可以以聚合物的多至约50wt.％(例如，聚合物的约5wt.％至约50wt.％、约10wt.％至约40wt.％、约15wt.％至约35wt.％、约20wt.％至约35wt.％、或约20wt.％至约40wt.％)的重量存在。包含api的聚合物用于产生本文中所述的多个实施方案的微球。在一些实施方案中，微球可由这样的聚合物制备，以得到具有高api负载并且仍然表现出受控的突释和缓释的微球。在另一些的具体实施方案中，活性药物成分可以以聚合物的多至约40wt.％的重量存在。在一些作为替代的具体实施方案中，活性药物成分可以以聚合物的至少约10wt.％的重量存在。在另一些的具体实施方案中，活性药物成分可以以聚合物的至少约20wt.％的重量存在。在一些作为替代的具体实施方案中，活性药物成分可以以聚合物的约20wt.％至约35wt.％或聚合物的约20wt.％至约40wt.％的重量存在。
[0081]
在一些实施方案中，活性药物成分可以以多个微球的多至约50wt.％(例如，多个微球的约5wt.％至约50wt.％、约10wt.％至约40wt.％、或约15wt.％至约30wt.％)的重量存在，其中调整重量百分比以考虑可存在于多个微球中微球的表面上的冻干保护剂或其他物质的存在。
[0082]
在可注射组合物中使用的api的具体量(以质量单位测量)通常将取决于例如待递送的组合物的量。待递送的组合物的量通常将取决于例如患者的身材大小(size)、体重、年龄和健康状况，待治疗的疾病或病症，施用的位置或部位，药物释放的持续时间，api的效力以及所使用的具体api。
[0083]
一些实施方案涉及药盒，其包含所有期望的工具、溶液、化合物，包括混合容器、器具和注射装置，以根据本文中所述的任何方法来治疗患者。在一个实施方案中，药盒包含本文中所述的多个实施方案的微球。微球可作为干燥的粉末无菌包装在合适的容器(例如，基本上不透水)中，例如注射器、小瓶(例如，小瓶可包含隔膜和/或卷曲密封；并且小瓶可任选地包含惰性气氛，例如氮气氛或干燥的空气)或袋(例如，包含水分阻隔层的袋；并且所述袋可任选地包含惰性气氛，例如氮气氛或干燥的空气)。药盒还可包含干燥剂。干燥剂可包含在袋中或者整合到袋材料的层中。在一些实施方案中，微球可无菌包装在冷冻载剂中。如前所述，载剂可以是任何合适的载剂，包括可流动的载剂(例如，液体载剂)，例如可流动的、可生物吸收的聚合物、盐水、无菌水、林格液和等张氯化钠溶液。载剂的实例包括但不限于：氯化钠注射液usp(0.9％)、林格注射液usp、乳酸林格注射液usp、乳酸钠注射液usp、葡萄糖注射液usp(5％或10％)、注射用抑菌水usp和注射用无菌水usp。在一些实例中，微球可混悬在水中；预先填充到容器(例如注射器)中；以及冷冻。
[0084]
药盒可包含至少一个静态混合元件，例如连接至注射器的静态混合元件。在一些实施方案中，使用者提供静态混合元件以递送微球。
[0085]
药盒还可包含珠，所述珠尤其用于当用载剂重构本文中所述的多个实施方案的微球时可发生的任何微球团聚的解聚。在一些实施方案中，珠比微球大得多，使得微球可选择性地递送至注射部位，而珠保留在注射装置(例如，注射器)中。例如，珠可具有约1mm的至少一个维度(dimension)。珠可以是任何合适的形状，包括球形和卵形。珠还可具有任何合适的纹理。例如，珠可具有光滑的纹理和/或粗糙的纹理。珠还可由任何合适的材料(包括玻璃、陶瓷、金属(例如不锈钢)、聚合物(例如eptfe或聚丙烯)和复合材料)制成。珠可在单独的容器中、与本文中所述多个实施方案的微球在相同的容器中包含在药盒中；或者使用者可在护理点提供合适的尺寸、形状、纹理和/或材料的珠。
[0086]
药盒还可包含本文中所述的注射载剂，例如无菌水或无菌盐水(例如，在目标注射区域是基本上疏水性或亲脂性的情况下)或其他合适的载剂，包括非水性载剂(例如，本文中所述的疏水性液体载剂)。在施用之前，可将微球添加至注射载剂以形成混悬液并搅动(例如，搅拌、摇动或涡旋)以使均匀性最大化。在一些实施方案中，微球可进入药盒，混悬在载剂(例如非水性载剂(例如，本文中所述的疏水性液体载剂))中。
[0087]
药盒还可包含皮下注射针(hypodermic needle)或其他递送装置，例如套管、导管或其他合适的管。药盒还可包含说明、剂量表和用于从业者的其他相关信息。
[0088]
药盒可包含一种或更多种另外的api(例如，局部麻醉剂)，其与本文中所述的多个实施方案的微球在相同的容器中，或在单独的容器中，使得在单独容器中的api可与微球和载剂组合以在施用(例如，注射)微球时提供api的大剂量。在另一些实施方案中，使用者可在护理点提供可与本文中所述的多个实施方案的微球组合的一种或更多种另外的api。在一个具体的实例中，药盒包含含有醋酸地塞米松的plga微球和含有地塞米松磷酸钠的粉末。在一些实施方案中，plga微球和粉末用合适的载剂(例如，无菌盐水或水)重构，所述载剂使plga微球混悬并且使粉末溶解。
[0089]
药盒将包含说明或印刷标识，以提供用于重构多个包装的内容物和/或用于施用所得组合物(例如，可注射组合物)的指导。例如，印刷标识上的说明可指导注射到生物组织(包括脂肪组织、硬膜外组织、以及在目标神经处或附近中的至少一种)中。
[0090]
本文中所述的微球可例如作为冻干的粉末在密封、干燥的容器中储存。在注射之前，可将颗粒与注射载剂混合，并且可收集所得的混悬液的等分试样用于注射到患者中。在典型的设置中，可通过将混悬液吸入到用于皮下注射的针中来完成该程序。然而，可使用将混悬液递送至期望的注射的其他方法。在一个实施方案中，可使用22号、3.5英寸的quincke脊椎穿刺针。在另一个实施方案中，可使用touhy针。其他方法对于本领域技术人员来说将是明显的，并且取决于预期注射的位置。参见，例如，cohen et al,“randomized,double-blind,placebo-controlled,dose response,and preclinical safety study of transforaminal epidural etanercept for the treatment of sciatica,”anesthesiology 110:1116-1126(2009)，其通过引用并入，如同在本文中完全阐述的一样。
[0091]
现有微球制剂的一个问题是微球在递送载剂中的沉降，这可影响患者给药。在现有技术的系统和方法中，通过将微球在递送载剂中混合或搅拌，可获得可生物降解微球的均匀但不稳定的混悬液。在大多数情况下，随后有必要在混合之后立即将混悬液装载到递送装置(例如皮下注射针)中，因为微球在一段时间之后将开始沉降。使用这种类型的方法，混悬液中微球的浓度可变化，因为混合、针装载和注射之间的时间量取决于依赖于从业者的变量。
[0092]
相反，本发明的优点包括使用具有高度稳定性的微球/递送载剂混悬液，因此提供进行准确给药的能力而不造成从业者混合和装载递送装置之间的时间的不实际的或不便的限制。
[0093]
本文中所述的可注射组合物可配制用于通过注射施用于对象(例如，人或动物对象)。
[0094]
如本文中所述，可注射组合物可配制成提供api的期望或需要的释放速率。在一些具体的实施方案中，可注射组合物可具有基本上一级的释放曲线。在一些作为替代的具体实施方案中，可注射组合物可具有基本上零级的释放曲线。
[0095]
取决于聚合物、微球、api等的选择，api可在指定的时间中释放到目标注射部位区域。例如，可独立地选择聚合物、微球和api，以在数天、数周或数月的时间中将api释放到目标注射区域中。该过程可通过例如api扩散出微球、或通过微球随时间溶解或分解而发生，其可将api释放到注射部位。在一个实施方案中，微球能够在约14天至约170天的可选择的时间中释放api。因此，如果期望的话，患者可长时间接受基本上连续的api给药，这可降低接受重复注射治疗的需要。
[0096]
本文中所述的可注射组合物可配制成用于在合适、适当且有效的时间中通过注射施用于哺乳动物(例如，人)。在一些具体的实施方案中，施用可每约14天进行不超过一次。在另一些具体实施方案中，施用可每约42天进行不超过一次或每约56天进行不超过一次。在另一些具体实施方案中，施用可每约84天进行不超过一次。在另一些具体实施方案中，施用可每约126天进行不超过一次。在另一些具体实施方案中，施用可每约170天进行不超过一次。
[0097]
在一些具体的实施方案中，施用在利用荧光透视(fluoroscopy)的情况下进行。在一些作为替代的具体实施方案中，施用在没有荧光透视的情况下进行。
[0098]
在一些具体的实施方案中，施用在利用超声的情况下进行。在一些作为替代的具体实施方案中，施用在没有超声的情况下进行。
[0099]
以范围形式表示的值应以灵活的方式解释，以不仅包括明确记载为范围界限的数值，而且还包括涵盖在该范围内的所有单独数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确记载一样。例如，“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”的范围应解释为不仅包括约0.1％至约5％，而且还包括在所示范围内的单独值(例如，1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.1％至0.5％、1.1％至2.2％、3.3％至4.4％)。除非另有说明，否则“约x至y”的表述与“约x至约y”具有相同的含义。同样，除非另有说明，否则“约x、y或约z”的表述与“约x、约y或约z”具有相同的含义。
[0100]
在本文件中，除非上下文另有明确规定，否则没有数量词修饰的术语用于包括一个/种或者多于一个/种。除非另有说明，否则术语“或/或者”用于指非排他性的“或/或者”。此外，应理解，本文中所用并且未以其他方式限定的措词或术语是用于仅描述而非限制的目的。章节标题的任何使用旨在帮助阅读文件，而不应被解释为限制。此外，与章节标题相关的信息可在该特定章节之内或之外出现。此外，本文件中提及的所有出版物、专利和专利文件均通过引用整体并入本文，如同通过引用单独并入一样。
[0101]
在本文中所述的方法中，除当时间或操作顺序被明确记载时之外，否则步骤可在不脱离本发明原理的情况下以任意顺序进行。此外，特定步骤可同时进行，除非明确的权利要求语言记载其是分开进行的。例如，要求保护的进行x的步骤和要求保护的进行y的步骤可在单个操作中同时实施，并且所得的方法将落入所要求保护方法的文字范围内。
[0102]
本文中使用的术语“约”可允许值或范围有一定程度的可变性，例如，在指定的值或指定的范围界限的10％内、5％内或1％内。
[0103]
本文中使用的术语“基本上”是指大多数或大部分，如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％，或者至少约99.999％或更多。
实施例
[0104]
提供了以下举例说明性实施例以有助于进行测试、确定有效剂量以及描述使用本文中所述的药物组合物的优选方法。以下实施例相对于权利要求是非限制性的。材料和方法
[0105]
使用本领域中已知的usp方法分析本文中所述的多个实施方案的微球和包含那些微球的组合物，以尤其确定组合物的ph、api的体外释放和存在的杂质。下面的表1示出了用于分析本文中所述的多个实施方案的微球和包含那些微球的组合物的多种方法。表1
[0106]
多种微球制剂的颗粒尺寸分布可通过单颗粒光学尺寸测量(spos)来确定，并通过扫描电子显微术来表征。微球在载体载剂内的混悬液的稳定性可通过观察沉降时间来确定。这些数据可通过以选定的时间间隔(例如，1小时、2小时、8小时等)测定来自混悬液的顶部、中部和底部位置的等分试样来确认。聚合物降解研究
[0107]
为了制备微球，制备了包含乙酸乙酯、醋酸地塞米松、plga和plga-peg的有机相。水相是1％pva水溶液。将水相和有机相通过静态混合器以设定的流量泵送在一起以产生乳液。将硬化水加入静态混合器以使微球硬化。使用连续分批系统制备微球。一旦浓缩，从收集容器中取出几滴混悬液以测量颗粒尺寸。向收集容器添加等体积的usp水，并将颗粒批料再次浓缩至浓缩物的原始体积。该步骤重复三次。测量最终颗粒尺寸和固体含量。在冻干之前，基于固体含量的结果，将10％w/w的nacl添加至混悬液。然后将批料转移至ss板(每板100ml体积)并冻干至干燥。
[0108]
使用accusizer 780 sis(颗粒尺寸测量系统)测量样品的颗粒尺寸。以消光模式和1.5μm的尺寸阈值测量颗粒。对于混悬液中的颗粒：用usp水稀释混悬液以达到4,000至9,000个颗粒/ml的浓度。
[0109]
使用沉淀滴定测量样品中的盐含量。
[0110]
使用凝胶渗透色谱法(gel permeation chromatography，gpc)测量聚合物分子量。使用thf作为溶剂以1ml/分钟的流量运行，在30℃下在三个plgel mixed-c柱中分析样
品。使用100μl样品进样体积，运行时间为45分钟。分子量计算基于在同一日期分析的聚苯乙烯标准品，没有对聚苯乙烯与样品之间的差异进行校正。还分析了thf样品的阴性对照以确认基线响应，尤其是在较低分子量下。
[0111]
用于降解的缓冲液包含在1/30m磷酸盐缓冲液(ph 7.0)中0.05％tween-80。对于每个测试批次，将30组(3管
×
10个时间点)100mg颗粒混悬在15ml聚丙烯管或玻璃闪烁小瓶中的5ml缓冲液中。将这些管在37℃培养箱中孵育。在每个时间点，从37℃培养箱中取出3管颗粒，以3500rpm离心20分钟或直至上清液澄清，并倾倒出缓冲液。在分析之前，将所有样品溶解在四氢呋喃(tetrahydrofuran，thf)中至约4mg/g的浓度，并通过0.2微米ptfe过滤器过滤。体外样品分析的时间点如下：从研究开始日期起0、10、20、30、50、90、120、180和220天。微球制备和剂型测试程序[a1]：具有由嵌段共聚物产生的亲水性表面的微球-水性载剂
[0112]
在该实施例中，可使用以下水包油乳液技术制备包含活性api的微球。首先，可通过将api和合适的聚合物(例如，peg-嵌段-plga，例如mpeg5000引发的plga(具有75/25乳酸/乙醇酸摩尔比))溶解在合适的有机溶剂(任选地预过滤以除去颗粒)(例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或者两种或更多种溶剂的组合)中来制备有机相。在一些实施方案中，有机溶剂中聚合物和/或api的浓度可以是约1wt.％至约10wt.％。在一些实施方案中，有机溶剂可用api和/或聚合物进行饱和。在一些实施方案中，使用表面活性剂。可通过将合适的表面活性剂(例如，本文中所公开的表面活性剂，例如水解的聚乙烯醇(pva))溶解在水(例如，去离子水，任选地预过滤以除去颗粒)中来制备水相。在一些实施方案中，水(例如，去离子水)可用有机溶剂进行饱和。
[0113]
在一些实施方案中，有机相和/或水相中固体的总浓度可以是约0.25％至约40％(例如，约0.75％至约25％、约1％至约20％、或约1.5％至约15％)。
[0114]
接下来，可将有机相添加至水相并且可形成乳液(例如，通过用高剪切旋转浸没式混合器进行搅拌)。水相与有机相的比例可以是约1:1至约6:1。在一些实施方案中，可过滤有机相和/或水相以除去任何颗粒。
[0115]
所得的水包油乳液可通过高剪切微流化器进一步处理以降低油微滴尺寸，然后搅拌以允许聚合物的亲水性部分(例如，peg链)定向至油微滴表面。可将所得的乳液添加至过量的水(例如，去离子水或包含盐(例如氯化钠)的水)并连续搅拌以使聚合物微球硬化。接下来，在约60分钟之后，可通过50μm、10μm和1μm的过滤器任选地在正压下逐渐分离所得的微球。在1μm过滤器上收集的颗粒可用水(例如，去离子水)和用任何其他合适的溶剂进行洗涤。在一些实施方案中，洗涤颗粒以基本上除去从乳液技术中残留的任何表面活性剂。
[0116]
在一些实施方案中，可将微球重悬在水中并在冻干之前进行离心(例如，在1500g力下离心4分钟)。离心可进行一次或更多次以除去残留的表面活性剂。不希望受任何具体理论的约束，认为去除表面活性剂可有助于在施用于对象(例如，人或动物对象)之前、期间和/或之后降低微球的团聚。
[0117]
在一些实施方案中，将微球冻干至干燥，任选地在冻干保护剂存在下。
[0118]
在一些实施方案中，将微球喷射研磨。将干燥的(即冻干的)微球以受控的进料速率进料到研磨机中。在研磨机内，微球在加速团聚颗粒的高速度下与高压、干燥的空气流接
触。任何聚集的微球之间的碰撞导致解聚。可选择喷射研磨机注射压力和微球进料速率，使得微球解聚，但不会被研磨过程损坏或以其他方式改变。干燥的空气和微球离开喷射研磨机，其中旋风分离器(cyclone)可用于从排气流中回收喷射研磨的微球。将喷射研磨的微球包装并在冷藏下、在惰性气氛和/或在低湿度气氛下储存在密封容器(例如，小瓶或袋)中。在分析或施用之前，可对密封的小瓶进行γ辐射。
[0119]
在一些实施方案中，本文中所述的一些或所有步骤(例如，包括包装步骤)可在室温或在降低的温度下(例如，在约-25℃至约15℃、约-10℃至约10℃、或约1℃至约8℃的温度下)进行。
[0120]
可预测根据程序[a1]制备的微球的平均直径为约2μm并且最大直径为约10μm。程序[a2]：具有由嵌段共聚物产生的亲水性表面的微球-水性载剂
[0121]
一种替代方法包括程序a1的步骤，但是，当聚合物是peg-嵌段-plga时，可将另外的plga添加至有机相以降低所得微球的总体peg含量。程序[a3]：具有由嵌段共聚物产生的亲水性表面的微球-水性载剂
[0122]
一种替代方法包括程序[a1]的步骤，但乳液未微流化的，并且硬化的微球可通过100μm和20μm过滤器逐渐分离。
[0123]
不希望受理论的约束，认为当聚合物是peg-嵌段-plga时，嵌段共聚物peg-co-plga可与数个表面或界面缔合：a)在乳液中充当表面活性剂的有机相微滴的表面；b)疏水性嵌段与有机相；以及c)亲水性peg嵌段与周围的水相。在硬化后，微球的表面可在表面上包含peg-co-plga。
[0124]
可预测根据程序[a1]制备的微球的平均直径为约2μm并且最大直径为约10μm。可预测根据本文中程序[a3]制备的微球的平均直径为约40μm并且最大直径为约100μm。
[0125]
通常来说，不希望受理论的约束，通过本文中所述的方法制备的微球内包含的活性api的按重量计百分比(％重量)可约等于或略小于药剂相对于油相聚合物的％重量。在本文中提供的实施例中，如果api是醋酸地塞米松，则可评估醋酸地塞米松是微球的按重量计25％。应理解，微球中包含的api的量可通过改变油相中药物与聚合物的比例来调节。此外，如果使用溶解聚合物而不是药剂的溶剂，则api可作为混悬液被并入到有机相中。
[0126]
可预期根据本文中步骤所述的方法制备的微球在合理的固体含量范围(例如，1％至30％重量/体积)中在水中形成稳定的混悬液。这样的混悬液可稳定超过2小时，这通常足够长以使医师或其他从业者能够形成混悬液并将其施用到患者中。
[0127]
不希望受理论的约束，可合理地预期醋酸地塞米松将在体外在约84天中连续释放，其中3天中释放药物的约20％、25天中释放50％、并且60天中释放90％。应理解，释放曲线可通过以下的一种或更多种(包括组合)来调节：提高或降低药物与聚合物的比例；提高或降低聚合物分子量；提高或降低颗粒尺寸；提高或降低聚合物降解时间(通过降低或提高乙醇酸含量)；或提高或降低微球表面的亲水性。程序[ax]具有亲水性表面的微球-水性载剂
[0128]
可通过水包油乳液技术制备微球。可通过将2％至4％重量/体积的醋酸地塞米松、3％至8％重量/体积的聚乳酸-co-乙醇酸和0.05％至0.5％重量的聚乙二醇-嵌段-聚乳酸-co-乙醇酸溶解在乙酸乙酯中来制备有机相。可通过将0.1％至4％聚乙烯醇溶解在无菌纯化水中来制备水相。水性相和水相可使用计量泵在三通接头(tee fitting)中组合，这两种
流体的比例为5:1至1.25:1。可通过使混合物通过静态混合器使来自三通的流出物乳化。乳液可进一步与温度为0℃至15℃的纯化水混合，并且混合物流过管系统以使微球硬化。管系统可任选地被定制尺寸以产生雷诺数为1000至12000的流动并且具有足够的空间时间(其可在约30至120秒的量级)来使微球硬化。
[0129]
可通过在1500g力下运行离心循环约5分钟来浓缩硬化的微球。可任选地通过将浓缩的微球混悬液与无菌纯化水组合，然后使用相同的离心循环进行再浓缩来洗涤浓缩的微球。洗涤阶段可重复多次以降低表面活性剂、溶剂和其他残留的工艺化学品的浓度。
[0130]
可通过冻干来制备经洗涤和浓缩的微球混悬液用于长期储存。浓缩的混悬液可填充到冻干托盘中或直接填充到小瓶中。任选地，可添加由约0.2g/ml氯化钠组成的约0.1％至1％vol./vol.的冻干保护剂溶液，以防止在冻干和随后的处理步骤(其中处理干燥的微球)期间聚集。施加合适的冻干循环以产生残留水分小于5％的干燥微球。
[0131]
可使用喷射研磨方法使干燥的微球解聚。将干燥的微球以受控的进料速率进料到研磨机中。在研磨机内，干燥的微球在使聚集的颗粒加速的高速下接触高压、干燥的空气流。聚集的颗粒之间的碰撞导致微球的解聚。可选择喷射研磨机注射压力和干燥微球进料速率，使得干燥的微球解聚，但不会被研磨过程损坏或以其他方式改变。干燥的空气和微球离开喷射研磨机，其中旋风分离器可用于从排气流中回收干燥的解聚的微球。
[0132]
可将干燥、解聚的微球包装在合适尺寸的小瓶中，并用低蒸汽透过性的塞子和卷曲的铝盖密封。密封的小瓶可进一步包装在包含干燥剂的低蒸汽透过性柔性箔袋中。经包装的微球具有适当的防潮和防氧保护，产生至少1年的保质期。程序[b1]：具有疏水性表面的微球-油基载剂
[0133]
可通过水包油乳液技术制备微球。可通过将醋酸地塞米松和75/25聚乳酸-co-乙醇酸溶解在二氯甲烷或乙酸乙酯中来制备有机相。可通过将聚乙烯醇溶解在去离子水中来制备水相。然后可用二氯甲烷和醋酸地塞米松使去离子水饱和。可在用高剪切旋转浸没式混合器搅拌下将有机相添加至水相以形成乳液。所得的水包油乳液可通过高剪切微流化器进一步处理以降低油微滴尺寸。可将所得的乳液添加至过量的去离子水并连续搅拌以使聚合物微球硬化。60分钟之后，可通过50μm、10μm和1μm过滤器分离所得的微球。在1微米过滤器上收集的颗粒可用去离子水洗涤，冻干，并随后在密封容器中在冷藏下储存用于进一步分析。在分析或施用之前，可对密封的小瓶进行γ辐射。
[0134]
可在水(注射用无菌水)和在硅油中制备可注射混悬液。预期在水中颗粒在小于1小时中沉淀，但在硅油中保持为稳定的混悬液。预期硅油不溶解聚合物微球。体内研究使用荧光透视指导的注射在犬对象中硬膜外施用
[0135]
该方法是cohen(参见上文)描述的方法的修改版本。可使雄性和雌性比格犬适应环境并接受基线神经和临床化学检查。在治疗之前，可用丙泊酚麻醉狗。可对注射部位剃毛，并且可在l6-7或l7-s1间隙处插入19号硬膜外touhy针。22号导管可穿过8至10厘米至约l2至l3水平。可通过在荧光透视下注射造影剂(contrast media)来验证导管的位置。可在约2分钟的时间中注射2ml根据本文中所述的多种程序制备的微球的水性混悬液。在约10分钟之后，可移除导管。在手术之前和之后，可获得对象基线测量，包括例如温度和特定行为测量(疼痛耐受性、反射、移动性等)。在注射之前，并且在注射之后每2天持续84天，可记录
心率、尾中血压、脊柱反射、感觉和疼痛响应、本体感受、步态和运动、颅神经功能和眼底检查(fundoscopic examination)数据以观察所注射药物组合物的安全性。可在注射之前，然后在注射之后1、2、4、8、24和72小时的间隔，以及在此之后每7天收集血液样品以分析药物试剂及其代谢形式。按照预定的间隔，可在动物亚组中进行尸检和组织病理学如cohen(参见上文)所述。
[0136]
不希望受理论的约束，预期本文中所述类型的药物组合物不引起任何显著或可感知程度的炎性应答或引起坏死。组织学检查可揭示微球在注射部位处在硬膜外隙内定位并且团聚，同时在约2天之后没有注射载剂存在的证据。可通过解剖回收经处理的硬膜外囊的内容物。可合理地预期在ph 3.5的1％c-tab缓冲液的体外条件下，醋酸地塞米松将在约45天中连续释放，其中1天中释放药物的《20％，7天中30％至60％，28天中60％至85％，并且45天中不少于85％，在约16周/112天中完全微球聚合物降解。使用荧光透视指导的注射在兔中硬膜外施用
[0137]
本文中所述类型的药物组合物可用于降低由梗死引起的医学并发症的风险。可如本文中所述准备兔用于治疗。在施用之前，可用造影剂验证微球的目标注射位置。可给予三只兔通过本文中程序[a3]制备的平均颗粒尺寸》10μm的药物组合物的0.05至0.2ml注射，直接注射到直接进入脑的颈总动脉(common carotid artery，cca)或颈内动脉(internal carotid artery，ica)中。或者，可给予兔结晶和非球形的皮质类固醇药物产品，例如depo-medrol或kenalog。例如，通过程序[a1]制备的颗粒尺寸《10μm的药物组合物可用于比较。在注射之前和在每次注射之后每6小时，可测量心率、神经功能缺损评分、脊柱反射和体温。在72小时之后，可如本文中所述进行尸检/组织病理学，以确定在用较大微球组合物注射的对象中存在的梗死(如果有的话)的程度。
[0138]
可合理地预期，注射平均尺寸小于10μm的微球的动物在72小时的时间中不会表现出行为或活力的差异，其生命体征也不会急剧变化。相反，注射较大微球组合物或结晶药物的动物可表现出麻痹或死亡的迹象。在兔中玻璃体内注射
[0139]
麻醉的新西兰dutch belted兔可用于该研究中；局部用抗生素滴剂可用于治疗的眼，并且0.1ml程序[b1]中制备的微球组合物可通过25号针头在水性载剂[c-a]或硅油[c-s]中注射到玻璃体内。在治疗之前，可拍摄基线眼底照片并且可进行眼科检查。在预定的时间，可对动物进行安乐死，并且通过解剖取出经处理的眼的玻璃体。可从玻璃体流体中分离微球。可使用本领域中已知的技术测定玻璃体流体和分离的微球的药物含量。在第二兔群中，可将眼摘出并冷冻。可从冷冻的眼中取出低温切片部分以确定注射内容物的位置和尺寸范围。
[0140]
预期来自[c-a]注射的微球在7天之后分散在玻璃体的多个区域中。相反，预期来自[c-s]制剂的微球被发现在注射部位定位超过60天。
[0141]
所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文。虽然在前述的说明书中已经结合本发明的某些具体实施方案描述了本发明，并且出于举例说明的目的已经阐述了许多细节，但是对于本领域技术人员来说明显的是，本发明易于有其他实施方案并且在不脱离本发明的基本原理的情况下，可对本文中所述的某些细节作出相当大的改变。
[0142]
本发明提供了以下实施方案，其编号不应被解释为指示重要性水平：
[0143]
实施方案1涉及多个基本上球形的微球，其包含：基本上分散在至少一种聚合物中的至少一种api和在所述多个基本上球形的微球的外表面上的冻干保护剂，其中所述多个基本上球形的微球具有：小于约10μm的d99[num]颗粒直径；约0.8至约1.0的d90[num]圆形度值；并且包含重量为所述聚合物的约20wt.％至约40wt.％的api。
[0144]
实施方案2涉及实施方案1所述的微球，其中所述微球的d50[num]颗粒直径为约1μm至约4μm。
[0145]
实施方案3涉及实施方案1至2所述的微球，其中所述微球的d100[num]颗粒直径小于约15μm。
[0146]
实施方案4涉及实施方案1至3所述的微球，其中所述微球的d90[num]圆形度值为约0.95至约1.0。
[0147]
实施方案5涉及实施方案1至4所述的微球，其中所述多个微球具有低孔隙率。
[0148]
实施方案6涉及实施方案1至5所述的微球，其中所述至少一种api治疗疼痛。
[0149]
实施方案7涉及实施方案6所述的微球，其中所述至少一种api是阿片样物质、抗炎剂、钙通道阻滞剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、抗生素或激素中的至少一种。
[0150]
实施方案8涉及实施方案7所述的微球，其中所述抗炎剂是非甾体抗炎药(nsaid)、cox-2特异性抑制剂、改变病情抗风湿药(dmard)或者皮质类固醇或其酯中的至少一种。
[0151]
实施方案9涉及实施方案7所述的微球，其中所述抗炎剂是合成的糖皮质激素类固醇。
[0152]
实施方案10涉及实施方案9所述的微球，其中所述合成的糖皮质激素类固醇是醋酸地塞米松9α-氟-11-β,17-α,21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮21-乙酸酯
[0153]
实施方案11涉及实施方案1至10所述的微球，其中所述至少一种聚合物包含两亲嵌段共聚物。
[0154]
实施方案12涉及实施方案1至11所述的微球，其中所述至少一种聚合物是乳酸与乙醇酸的共聚物(plga)。
[0155]
实施方案13涉及实施方案1至12所述的微球，其中所述至少一种聚合物包含plga-嵌段-peg和plga中的至少一种。
[0156]
实施方案14涉及实施方案1至13所述的微球，其中所述微球是可生物降解的、可生物侵蚀的和生物相容的中的至少一种。
[0157]
实施方案15涉及可注射组合物，其包含实施方案1至14所述多个微球、以及载剂。
[0158]
实施方案16涉及实施方案15所述的组合物，其中所述至少一种api基本上分散在所述聚合物中，并且所述组合物另外地基本上不含不溶于所述载剂的api。
[0159]
实施方案17涉及实施方案15至16所述的可注射组合物，其中所述多个微球在所述可注射组合物施用于对象之后的48小时内释放所述api的约2％至约30％；并且在约14至约120天的时间中释放所述至少一种api。
[0160]
实施方案18涉及实施方案15至17所述的可注射组合物，其中所述载剂是液体载剂。
[0161]
实施方案19涉及实施方案15至18所述的可注射组合物，其中所述载剂是水性载剂。
[0162]
实施方案20涉及实施方案15至19所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物还包含至少一种可药用赋形剂。
[0163]
实施方案21涉及实施方案15至20所述的可注射组合物，其中所述多个微球以约1mg/ml至约500mg/ml的浓度存在于所述载剂中。
[0164]
实施方案22涉及用于治疗以下的方法：头痛、神经根病、背痛、强直性脊柱炎、炎症、癫痫、神经性疼痛、潮热、下肢不宁综合征、多发性硬化、血管痉挛、肌筋膜肌无力、关节痛、痛风、类风湿性关节炎、三叉神经痛或骨盆器官脱垂，所述方法包括施用实施方案15至21所述的可注射组合物。
[0165]
实施方案23涉及实施方案22所述的方法，其中所述施用每约14天进行不超过一次。
[0166]
实施方案24涉及实施方案23所述的方法，其中所述施用每约56天进行不超过一次。
[0167]
实施方案25涉及实施方案15至21的可注射组合物，其用于治疗以下的方法中：头痛、神经根病、背痛、强直性脊柱炎、炎症、癫痫、神经性疼痛、潮热、下肢不宁综合征、多发性硬化、血管痉挛、肌筋膜肌无力、关节痛、痛风、类风湿性关节炎、三叉神经痛或骨盆器官脱垂。
[0168]
实施方案26涉及实施方案25所述的可注射组合物，其中所述组合物每约14天施用不超过一次。
[0169]
实施方案27涉及实施方案25所述的可注射组合物，其中所述组合物每约56天施用不超过一次。

技术特征：
1.多个基本上球形的微球，其包含：基本上分散在至少一种聚合物中的至少一种api和在所述多个基本上球形的微球的外表面上的为盐的冻干保护剂，其中所述至少一种聚合物包含plga-嵌段-peg和plga中的至少一种，其中所述多个基本上球形的微球具有：小于约10μm的d99[num]颗粒直径；约0.8至约1.0的d90[num]圆形度值；并且包含重量为所述聚合物的约20至约40wt.％的api。2.权利要求所述1的微球，其中所述微球的d50[num]颗粒直径为约1μm至约4μm。3.权利要求1所述的微球，其中所述微球的d100[num]颗粒直径小于约15μm。4.权利要求1所述的微球，其中所述微球的d90[num]圆形度值为约0.95至约1.0。5.权利要求1所述的微球，其中所述至少一种api治疗疼痛。6.权利要求5所述的微球，其中所述至少一种api是阿片样物质、抗炎剂、钙通道阻滞剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、抗生素或激素中的至少一种。7.权利要求6所述的微球，其中所述抗炎剂是合成的糖皮质激素类固醇。8.权利要求7所述的微球，其中所述合成的糖皮质激素类固醇是醋酸地塞米松9α-氟-11-β,17-α,21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮21-乙酸酯9.权利要求1所述的微球，其中所述至少一种聚合物包含两亲嵌段共聚物。10.权利要求1所述的微球，其中所述至少一种聚合物是乳酸与乙醇酸的共聚物plga。11.权利要求1所述的微球，其中所述微球是可生物降解的、可生物侵蚀的和生物相容的中的至少一种。12.可注射组合物，其包含权利要求1所述的多个微球、以及载剂。13.权利要求12所述的组合物，其中所述至少一种api基本上分散在所述聚合物中，并且所述组合物另外地基本上不含不溶于所述载剂的api。
14.权利要求13所述的可注射组合物，其中所述多个微球在所述可注射组合物施用于对象之后的48小时内释放所述api的约2％至约30％；并且在约14至约120天的时间中释放所述至少一种api。15.权利要求13所述的可注射组合物，其中所述载剂是液体载剂。16.权利要求13所述的可注射组合物，其中所述载剂是水性载剂。17.权利要求13所述的可注射组合物，其中所述可注射组合物还包含至少一种可药用赋形剂。18.权利要求13所述的可注射组合物，其中所述多个微球以约1mg/ml至约500mg/ml的浓度存在于所述载剂中。19.权利要求13所述的可注射组合物，其用于治疗以下的方法：头痛、神经根病、背痛、强直性脊柱炎、炎症、癫痫、神经性疼痛、潮热、下肢不宁综合征、多发性硬化、血管痉挛、肌筋膜肌无力、关节痛、痛风、类风湿性关节炎、三叉神经痛或骨盆器官脱垂。20.权利要求19所述的可注射组合物，其中所述组合物每约14天施用不超过一次。21.权利要求19所述的可注射组合物，其中所述组合物每约56天施用不超过一次。

技术总结
本发明的一些实施方案涉及多个基本上球形的微球，其包含基本上分散在至少一种聚合物中的至少一种API和在所述多个基本上球形的微球的外表面上的冻干保护剂，其中所述多个基本上球形的微球具有小于约10μm的D99[num]颗粒直径；约0.8至约1.0的D90[num]圆形度值；并且包含重量为所述聚合物的约20至约40wt.％的API。另一些实施方案涉及包含这样的微球的可注射组合物和通过向对象施用这样的可注射组合物来治疗许多种病症的方法。合物来治疗许多种病症的方法。合物来治疗许多种病症的方法。


技术研发人员：杰弗里
受保护的技术使用者：斯皮内特赫拉公司
技术研发日：2016.10.28
技术公布日：2022/3/8