一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯及其制备方法和应用
1.本发明属于有机合成
技术领域：
：，具体涉及一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯及其制备方法和应用。
背景技术：
：：2.由于d比h具有更大的相对原子质量，使得c-d键比c-h键更稳定（6-9倍），因此c-h键的氘化可能会极大地改变候选药物的代谢和药代动力学特性。氘代技术已广泛应用于有机合成、药物代谢、核磁共振分析和药物开发等各个领域。近年来，研究者们对氘化药物进行了深入研究，2017年，fda批准了第一个氘化药物——氘代丁苯那嗪（austedo），极大地推动了氘化合成方法的发展。scf2h是亲脂性oh或nh替代物的潜在替代品，一些含有scf2h的分子显示出独特的生物和药物活性。考虑到氘代和二氟甲硫基在候选药物中的重要性，构建scf2d取代分子用于药物发展是非常可取的。3.当前，如何用“氘”取代药物分子中的“氢”仍是研究者们面临的巨大难点，我们对已报道的二氟甲硫基试剂phso2scf2h的合成方法进行了深入研究，并创造性提出合成氘代二氟甲硫基试剂phso2scf2d的工艺方案，这对合成“scf2d”型药物分子意义重大。4.文献synthesisofgem-difluorocyclopropa(e)nesando-,s-,n-,andpdifluoromethylatedcompoundswithtmscf2br[j],angew.chem.int.ed.2013,52,12390-12394.公开报道了制备bnscf2h的方法，该方法虽可获得高产率中间产品，但由于苄硫醇中的氢源存在，通过d2o替换h2o的手段难以获得高氘代纯度的相应产物，原因在于反应过程生成的h2o会很大程度地降低产物的氘含量。[0005]文献phso2scf2h:ashelf-stable,easilyscalablereagentforradicaldifluoromethylthiolation[j].angew.chem.int.ed.2016,55,15807-15811.公开了制备phso2scf2h的操作方法，产率虽达到了79%，但该工艺方法中无法实现通过氘对氢的替换获得高氘代纯度的氘代产品，且反应温度低至-10oc,不利于生产操作。[0006]在文献phso2scf2h:ashelf-stable,easilyscalablereagentforradicaldifluoromethylthiolation[j].angew.chem.int.ed.2016,55,15807-15811.以及synthesisofdifluoromethylthioestersfromaldehydes[j].angew.chem.int.ed.2018,57,1663-1667.中，沈其龙课题组公开了试剂phso2scf2h应用在四种药物底物中的实验方法，体现了该类试剂优秀的反应性能，但相应四类底物的氘化却是无法实现的。对于试剂phso2scf2d的应用价值方面，将首先在上述四种底物的应用上获得其相应的“scf2d”化产物，药物分子将具备“氘”所特有的代谢稳定性等化学性能。技术实现要素：[0007]本发明的目的是为了解决现有技术的不足，而提供一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯及其制备方法和应用，该氘代二氟甲硫基试剂可用于合成“scf2d”类药物分子，可通过更直接的方法获得不同种类的氘代二氟甲硫基药物。[0008]为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：本发明提供一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯，其结构式如下：。[0009]本发明还提供所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，包括如下步骤：步骤一：制备bnscf2d；步骤二：制备氘代二氟甲硫基试剂phso2scf2d。[0010]进一步地，所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，具体包括如下步骤：步骤一：有机溶剂中，加入氢化钠、苄硫醇进行反应；将碱性重水溶液加入反应液，后加入二氟卡宾试剂进行反应，得中间产品bnscf2d；步骤二：将步骤一所得bnscf2d加入cl2的氯仿溶液进行反应ⅰ，后加入phso2na进行反应ⅱ，即得phso2scf2d。[0011]进一步地，在所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法中，所述步骤一在惰性气体保护下进行；和/或，步骤一中所述有机溶剂为无水乙醚；和/或，步骤一中所述二氟卡宾试剂为brcf2p(o)(eto)2、tmscf2x、brcf2co2na、brcf2co2k或pdfa(ph3p+cf2co2-)；和/或，步骤一中所述碱性重水溶液为naoh或koh的重水溶液；和/或，步骤二中所述cl2的氯仿溶液的浓度为0.2mol/l~1.2mol/l；和/或，步骤二中所述bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1~1：1.5，所述phso2na与cl2的摩尔比为1：0.5~1：1；和/或，步骤二中所述反应ⅰ的反应温度为常温，反应ⅰ的反应时间为2~6h，反应ⅱ的反应温度为常温，反应ⅱ的反应时间为8~15h。[0012]更进一步地，在所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法中，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠的摩尔比为1：1~1：1.2，所述苄硫醇与brcf2p(o)(eto)2的摩尔比为1：1~1：1.5，所述碱性重水溶液的质量浓度为5%~15%，所述碱性重水溶液与无水乙醚的体积比为1：0.5~1：3；和/或，步骤一中所述tmscf2x为tmscf2br或tmscf2cl。[0013]更进一步地，在所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法中，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠的摩尔比为1：1.2，所述苄硫醇与brcf2p(o)(eto)2的摩尔比为1：1.15，所述碱性重水溶液的质量浓度为10%，所述碱性重水溶液与无水乙醚的体积比为1：1.2；和/或，步骤二中所述cl2的氯仿溶液的浓度为0.4mol/l~0.7mol/l；和/或，步骤二中所述bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1.3，所述phso2na与cl2的摩尔比为1.6：1；和/或，步骤二中所述反应ⅰ的反应时间为5h，反应ⅱ的反应温度为常温，反应ⅱ的反应时间为12h。[0014]进一步地，所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，在所述步骤一中，反应结束后，静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得中间产品bnscf2d；和/或，在所述步骤二中，反应结束后，经柱色谱层析分离，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液按照体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1进行配制。[0015]本发明还提供所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯在制备硫代药物中的应用。[0016]本发明与现有技术相比，其有益效果为：（1）本发明的创新了实验方法，通过氢化钠和重水的使用，使得氘代试剂具有很高产率，同时获得了极高的氘代比率。；（2）本发明的氘代试剂化学性质稳定，不易变质，常温常压下即可长期保存；（3）本发明将使药物底物同时具备“氟”和“氘”所特有的亲脂性和代谢稳定性的特性，具有极其重要的药物应用价值。附图说明[0017]图1为本发明bnscf2d的气相色谱图(gc)；图2为本发明bnscf2d的1hnmr谱图；图3为本发明bnscf2d的13cnmr谱图；图4为本发明bnscf2d的19fnmr谱图；图5为本发明phso2scf2d的1hnmr谱图；图6为本发明phso2scf2d的13cnmr谱图；图7为本发明phso2scf2d的19fnmr谱图。具体实施方式[0018]下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。[0019]本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。[0020]本发明的phso2scf2d合成工艺过程如下所示：合成氘代二氟甲硫基试剂（phso2scf2d）实施例实施例1在氮气保护室温条件下，100ml反应瓶中加入25ml无水乙醚作为溶剂，加入1.3g氢化钠(质量纯度60%)并搅拌均匀；冰浴使得混合液温度保持在0~5oc，缓慢加入3.7g苄硫醇，加完后升至常温并继续反应3h;冰浴使反应液温度降至0~5oc，并缓慢加入20ml质量浓度为10%的naoh重水溶液并搅拌均匀，5min后加入9.2g的溴二氟甲基磷酸二乙酯，继续反应5h;静置，50ml乙酸乙酯萃取分离上层油状液体，真空干燥后得5.4g纯度约为92%的bnscf2d，收率95%。[0021]冰浴（0~5oc）条件下，向100ml反应瓶中加入40ml浓度为0.6mol/l的cl2的氯仿溶液,以及3.5gbnscf2d(纯度约92%)，升至常温继续反应5h,之后将反应瓶置于冰浴（0~5oc）条件下，向溶液中加入6.3g苯亚磺酸钠，升至常温继续反应12h，最后，经柱色谱层析分离(淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得3.68g无色液体即phso2scf2d，产率89%。[0022]实施例2在氮气保护室温条件下，500ml反应瓶中加入120ml无水乙醚作为溶剂，加入6.6g氢化钠(纯度60%)并搅拌均匀；冰浴使得混合液温度保持在0~5oc，缓慢加入18.6g苄硫醇，加完后升至常温并继续反应3h;冰浴使反应液温度降至0~5oc，并缓慢加入100ml质量浓度为10%的naoh重水溶液并搅拌均匀，5min后加入46.1g的溴二氟甲基磷酸二乙酯，继续反应5h;静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得27.1g纯度约为92%的bnscf2d,收率95%。[0023]冰浴（0~5oc）条件下，向500ml反应瓶中加入250ml浓度为0.5mol/l的cl2的氯仿溶液,以及18.3gbnscf2d(纯度约92%)，升至常温继续反应5h,之后将反应瓶置于冰浴（0~5oc）条件下，向溶液中加入32.8g苯亚磺酸钠，升至常温继续反应12h,最后，经柱色谱层析分离(淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得19.05g无色液体即phso2scf2d，产率88%。[0024]实施例3在氮气保护室温条件下，1000ml反应瓶中加入300ml无水乙醚作为溶剂，加入17.6g氢化钠(纯度60%)并搅拌均匀；冰浴使得混合液温度保持在0~5oc，缓慢加入49.6g苄硫醇，加完后升至常温并继续反应3h;冰浴使反应液温度降至0~5oc，并缓慢加入200ml质量浓度为10%的naoh重水溶液并搅拌均匀，5min后加入123g的溴二氟甲基磷酸二乙酯，继续反应5h;静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得69g纯度约为92%的bnscf2d,收率91%。[0025]冰浴（0~5oc）条件下，向1000ml反应瓶中加入600ml浓度为0.7mol/l的cl2的氯仿溶液,以及66.6gbnscf2d(纯度约92%)，升至常温继续反应5h,之后将反应瓶置于冰浴（0~5oc）条件下，向溶液中加入110g苯亚磺酸钠，升至常温继续反应12h,最后，快速色谱法分离(淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得68.5g无色液体即phso2scf2d，产率87%。[0026]本发明的核磁数据如下：苄基（二氟甲基-d）硫烷(benzyl(difluoromethyl-d)sulfane)colourlessoil,yield95%.eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.43-7.23(m,5h),4.04(s,2h);13cnmr(126mhz,cdcl3)δ136.31(s),128.93(s),128.84(s),127.70(s),120.00(tt,j=272.8,31.5hz),31.77(t,j=3.8hz);19fnmr(470mhz,cdcl3)δꢀ‑95.38(t,j=9.4hz,2f);hr-ms(ei)calcd.for175.0378,c8h7df2s,found175.0377.s-(二氟甲基-d)苯硫代磺酸盐s-(difluoromethyl-d)benzenesulfonothioatecolourlessoil,yield88%.eluent:ethylacetate/petroleumether(1:10).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.98-7.91(m,2h),7.73-7.67(m,1h),7.63-7.57(m,2h);13cnmr(126mhz,cdcl3)δ145.44(s),134.81(s),129.77(s),127.05(s),121.17(tt,j=279.7,33.4hz);19fnmr(470mhz,cdcl3)δꢀ‑94.28(t,j=9.4hz,2f);hr-ms(ei)calcd.for224.9837,c7h5do2f2s2,found224.9837.上述实施例对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。以上所述仅为本发明较佳可行的实施例而已，并非因此局限本发明的权利范围，凡运用本发明说明书内容所作的等效结构变化，均包含于本发明的权利范围之内。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯，其特征在于，其结构式如下：。2.权利要求1所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：制备bnscf2d；步骤二：制备氘代二氟甲硫基试剂phso2scf2d。3.根据权利要求2所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：有机溶剂中，加入氢化钠、苄硫醇进行反应；将碱性重水溶液加入反应液，后加入二氟卡宾试剂进行反应，得中间产品bnscf2d；步骤二：将步骤一所得bnscf2d加入cl2的氯仿溶液进行反应ⅰ，后加入phso2na进行反应ⅱ，即得phso2scf2d。4.根据权利要求3所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤一在惰性气体保护下进行；和/或，步骤一中所述有机溶剂为无水乙醚；和/或，步骤一中所述二氟卡宾试剂为brcf2p(o)(eto)2、tmscf2x、brcf2co2na、brcf2co2k或ph3p
+
cf2co
2-；和/或，步骤一中所述碱性重水溶液为naoh或koh的重水溶液；和/或，步骤二中所述cl2的氯仿溶液的浓度为0.2mol/l~1.2mol/l；和/或，步骤二中所述bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1~1：1.5，所述phso2na与cl2的摩尔比为1：0.5~1：1；和/或，步骤二中所述反应ⅰ的反应温度为常温，反应ⅰ的反应时间为2~6h，反应ⅱ的反应温度为常温，反应ⅱ的反应时间为8~15h。5.根据权利要求4所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠的摩尔比为1：1~1：1.2，所述苄硫醇与brcf2p(o)(eto)2的摩尔比为1：1~1：1.5，所述碱性重水溶液的质量浓度为5%~15%，所述碱性重水溶液与无水乙醚的体积比为1：0.5~1：3；和/或，步骤一中所述tmscf2x为tmscf
2 br或tmscf
2 cl。6.根据权利要求5所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠的摩尔比为1：1.2，所述苄硫醇与brcf2p(o)(eto)2的摩尔比为1：1.15，所述碱性重水溶液的质量浓度为10%，所述碱性重水溶液与无水乙醚的体积比为1：1.2；和/或，步骤二中所述cl2的氯仿溶液的浓度为0.4mol/l~0.7mol/l；和/或，步骤二中所述bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1.3，所述phso2na与cl2的摩尔比为1.6：1；和/或，步骤二中所述反应ⅰ的反应时间为5h，反应ⅱ的反应温度为常温，反应ⅱ的反应时间为12h。
7.根据权利要求3所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，反应结束后，静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得中间产品bnscf2d；和/或，所述步骤二中，反应结束后，经柱色谱层析分离，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液按照体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1进行配制。8.权利要求1所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯在制备硫代药物中的应用。
技术总结
本发明公开了一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。所述制备方法主要包括以下步骤：制备中间产品BnSCF2D；制备PhSO2SCF2D试剂：反应瓶中加入Cl2的氯仿溶液并置于0~5 oC
技术研发人员：易文斌 胡春洋 陆国平 张志国
受保护的技术使用者：南京理工大学
技术研发日：2021.12.10
技术公布日：2022/3/8
技术领域：
：，具体涉及一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯及其制备方法和应用。
背景技术：
：：2.由于d比h具有更大的相对原子质量，使得c-d键比c-h键更稳定（6-9倍），因此c-h键的氘化可能会极大地改变候选药物的代谢和药代动力学特性。氘代技术已广泛应用于有机合成、药物代谢、核磁共振分析和药物开发等各个领域。近年来，研究者们对氘化药物进行了深入研究，2017年，fda批准了第一个氘化药物——氘代丁苯那嗪（austedo），极大地推动了氘化合成方法的发展。scf2h是亲脂性oh或nh替代物的潜在替代品，一些含有scf2h的分子显示出独特的生物和药物活性。考虑到氘代和二氟甲硫基在候选药物中的重要性，构建scf2d取代分子用于药物发展是非常可取的。3.当前，如何用“氘”取代药物分子中的“氢”仍是研究者们面临的巨大难点，我们对已报道的二氟甲硫基试剂phso2scf2h的合成方法进行了深入研究，并创造性提出合成氘代二氟甲硫基试剂phso2scf2d的工艺方案，这对合成“scf2d”型药物分子意义重大。4.文献synthesisofgem-difluorocyclopropa(e)nesando-,s-,n-,andpdifluoromethylatedcompoundswithtmscf2br[j],angew.chem.int.ed.2013,52,12390-12394.公开报道了制备bnscf2h的方法，该方法虽可获得高产率中间产品，但由于苄硫醇中的氢源存在，通过d2o替换h2o的手段难以获得高氘代纯度的相应产物，原因在于反应过程生成的h2o会很大程度地降低产物的氘含量。[0005]文献phso2scf2h:ashelf-stable,easilyscalablereagentforradicaldifluoromethylthiolation[j].angew.chem.int.ed.2016,55,15807-15811.公开了制备phso2scf2h的操作方法，产率虽达到了79%，但该工艺方法中无法实现通过氘对氢的替换获得高氘代纯度的氘代产品，且反应温度低至-10oc,不利于生产操作。[0006]在文献phso2scf2h:ashelf-stable,easilyscalablereagentforradicaldifluoromethylthiolation[j].angew.chem.int.ed.2016,55,15807-15811.以及synthesisofdifluoromethylthioestersfromaldehydes[j].angew.chem.int.ed.2018,57,1663-1667.中，沈其龙课题组公开了试剂phso2scf2h应用在四种药物底物中的实验方法，体现了该类试剂优秀的反应性能，但相应四类底物的氘化却是无法实现的。对于试剂phso2scf2d的应用价值方面，将首先在上述四种底物的应用上获得其相应的“scf2d”化产物，药物分子将具备“氘”所特有的代谢稳定性等化学性能。技术实现要素：[0007]本发明的目的是为了解决现有技术的不足，而提供一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯及其制备方法和应用，该氘代二氟甲硫基试剂可用于合成“scf2d”类药物分子，可通过更直接的方法获得不同种类的氘代二氟甲硫基药物。[0008]为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：本发明提供一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯，其结构式如下：。[0009]本发明还提供所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，包括如下步骤：步骤一：制备bnscf2d；步骤二：制备氘代二氟甲硫基试剂phso2scf2d。[0010]进一步地，所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，具体包括如下步骤：步骤一：有机溶剂中，加入氢化钠、苄硫醇进行反应；将碱性重水溶液加入反应液，后加入二氟卡宾试剂进行反应，得中间产品bnscf2d；步骤二：将步骤一所得bnscf2d加入cl2的氯仿溶液进行反应ⅰ，后加入phso2na进行反应ⅱ，即得phso2scf2d。[0011]进一步地，在所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法中，所述步骤一在惰性气体保护下进行；和/或，步骤一中所述有机溶剂为无水乙醚；和/或，步骤一中所述二氟卡宾试剂为brcf2p(o)(eto)2、tmscf2x、brcf2co2na、brcf2co2k或pdfa(ph3p+cf2co2-)；和/或，步骤一中所述碱性重水溶液为naoh或koh的重水溶液；和/或，步骤二中所述cl2的氯仿溶液的浓度为0.2mol/l~1.2mol/l；和/或，步骤二中所述bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1~1：1.5，所述phso2na与cl2的摩尔比为1：0.5~1：1；和/或，步骤二中所述反应ⅰ的反应温度为常温，反应ⅰ的反应时间为2~6h，反应ⅱ的反应温度为常温，反应ⅱ的反应时间为8~15h。[0012]更进一步地，在所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法中，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠的摩尔比为1：1~1：1.2，所述苄硫醇与brcf2p(o)(eto)2的摩尔比为1：1~1：1.5，所述碱性重水溶液的质量浓度为5%~15%，所述碱性重水溶液与无水乙醚的体积比为1：0.5~1：3；和/或，步骤一中所述tmscf2x为tmscf2br或tmscf2cl。[0013]更进一步地，在所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法中，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠的摩尔比为1：1.2，所述苄硫醇与brcf2p(o)(eto)2的摩尔比为1：1.15，所述碱性重水溶液的质量浓度为10%，所述碱性重水溶液与无水乙醚的体积比为1：1.2；和/或，步骤二中所述cl2的氯仿溶液的浓度为0.4mol/l~0.7mol/l；和/或，步骤二中所述bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1.3，所述phso2na与cl2的摩尔比为1.6：1；和/或，步骤二中所述反应ⅰ的反应时间为5h，反应ⅱ的反应温度为常温，反应ⅱ的反应时间为12h。[0014]进一步地，所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，在所述步骤一中，反应结束后，静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得中间产品bnscf2d；和/或，在所述步骤二中，反应结束后，经柱色谱层析分离，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液按照体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1进行配制。[0015]本发明还提供所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯在制备硫代药物中的应用。[0016]本发明与现有技术相比，其有益效果为：（1）本发明的创新了实验方法，通过氢化钠和重水的使用，使得氘代试剂具有很高产率，同时获得了极高的氘代比率。；（2）本发明的氘代试剂化学性质稳定，不易变质，常温常压下即可长期保存；（3）本发明将使药物底物同时具备“氟”和“氘”所特有的亲脂性和代谢稳定性的特性，具有极其重要的药物应用价值。附图说明[0017]图1为本发明bnscf2d的气相色谱图(gc)；图2为本发明bnscf2d的1hnmr谱图；图3为本发明bnscf2d的13cnmr谱图；图4为本发明bnscf2d的19fnmr谱图；图5为本发明phso2scf2d的1hnmr谱图；图6为本发明phso2scf2d的13cnmr谱图；图7为本发明phso2scf2d的19fnmr谱图。具体实施方式[0018]下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。[0019]本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。[0020]本发明的phso2scf2d合成工艺过程如下所示：合成氘代二氟甲硫基试剂（phso2scf2d）实施例实施例1在氮气保护室温条件下，100ml反应瓶中加入25ml无水乙醚作为溶剂，加入1.3g氢化钠(质量纯度60%)并搅拌均匀；冰浴使得混合液温度保持在0~5oc，缓慢加入3.7g苄硫醇，加完后升至常温并继续反应3h;冰浴使反应液温度降至0~5oc，并缓慢加入20ml质量浓度为10%的naoh重水溶液并搅拌均匀，5min后加入9.2g的溴二氟甲基磷酸二乙酯，继续反应5h;静置，50ml乙酸乙酯萃取分离上层油状液体，真空干燥后得5.4g纯度约为92%的bnscf2d，收率95%。[0021]冰浴（0~5oc）条件下，向100ml反应瓶中加入40ml浓度为0.6mol/l的cl2的氯仿溶液,以及3.5gbnscf2d(纯度约92%)，升至常温继续反应5h,之后将反应瓶置于冰浴（0~5oc）条件下，向溶液中加入6.3g苯亚磺酸钠，升至常温继续反应12h，最后，经柱色谱层析分离(淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得3.68g无色液体即phso2scf2d，产率89%。[0022]实施例2在氮气保护室温条件下，500ml反应瓶中加入120ml无水乙醚作为溶剂，加入6.6g氢化钠(纯度60%)并搅拌均匀；冰浴使得混合液温度保持在0~5oc，缓慢加入18.6g苄硫醇，加完后升至常温并继续反应3h;冰浴使反应液温度降至0~5oc，并缓慢加入100ml质量浓度为10%的naoh重水溶液并搅拌均匀，5min后加入46.1g的溴二氟甲基磷酸二乙酯，继续反应5h;静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得27.1g纯度约为92%的bnscf2d,收率95%。[0023]冰浴（0~5oc）条件下，向500ml反应瓶中加入250ml浓度为0.5mol/l的cl2的氯仿溶液,以及18.3gbnscf2d(纯度约92%)，升至常温继续反应5h,之后将反应瓶置于冰浴（0~5oc）条件下，向溶液中加入32.8g苯亚磺酸钠，升至常温继续反应12h,最后，经柱色谱层析分离(淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得19.05g无色液体即phso2scf2d，产率88%。[0024]实施例3在氮气保护室温条件下，1000ml反应瓶中加入300ml无水乙醚作为溶剂，加入17.6g氢化钠(纯度60%)并搅拌均匀；冰浴使得混合液温度保持在0~5oc，缓慢加入49.6g苄硫醇，加完后升至常温并继续反应3h;冰浴使反应液温度降至0~5oc，并缓慢加入200ml质量浓度为10%的naoh重水溶液并搅拌均匀，5min后加入123g的溴二氟甲基磷酸二乙酯，继续反应5h;静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得69g纯度约为92%的bnscf2d,收率91%。[0025]冰浴（0~5oc）条件下，向1000ml反应瓶中加入600ml浓度为0.7mol/l的cl2的氯仿溶液,以及66.6gbnscf2d(纯度约92%)，升至常温继续反应5h,之后将反应瓶置于冰浴（0~5oc）条件下，向溶液中加入110g苯亚磺酸钠，升至常温继续反应12h,最后，快速色谱法分离(淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得68.5g无色液体即phso2scf2d，产率87%。[0026]本发明的核磁数据如下：苄基（二氟甲基-d）硫烷(benzyl(difluoromethyl-d)sulfane)colourlessoil,yield95%.eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.43-7.23(m,5h),4.04(s,2h);13cnmr(126mhz,cdcl3)δ136.31(s),128.93(s),128.84(s),127.70(s),120.00(tt,j=272.8,31.5hz),31.77(t,j=3.8hz);19fnmr(470mhz,cdcl3)δꢀ‑95.38(t,j=9.4hz,2f);hr-ms(ei)calcd.for175.0378,c8h7df2s,found175.0377.s-(二氟甲基-d)苯硫代磺酸盐s-(difluoromethyl-d)benzenesulfonothioatecolourlessoil,yield88%.eluent:ethylacetate/petroleumether(1:10).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.98-7.91(m,2h),7.73-7.67(m,1h),7.63-7.57(m,2h);13cnmr(126mhz,cdcl3)δ145.44(s),134.81(s),129.77(s),127.05(s),121.17(tt,j=279.7,33.4hz);19fnmr(470mhz,cdcl3)δꢀ‑94.28(t,j=9.4hz,2f);hr-ms(ei)calcd.for224.9837,c7h5do2f2s2,found224.9837.上述实施例对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。以上所述仅为本发明较佳可行的实施例而已，并非因此局限本发明的权利范围，凡运用本发明说明书内容所作的等效结构变化，均包含于本发明的权利范围之内。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯，其特征在于，其结构式如下：。2.权利要求1所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：制备bnscf2d；步骤二：制备氘代二氟甲硫基试剂phso2scf2d。3.根据权利要求2所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：有机溶剂中，加入氢化钠、苄硫醇进行反应；将碱性重水溶液加入反应液，后加入二氟卡宾试剂进行反应，得中间产品bnscf2d；步骤二：将步骤一所得bnscf2d加入cl2的氯仿溶液进行反应ⅰ，后加入phso2na进行反应ⅱ，即得phso2scf2d。4.根据权利要求3所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤一在惰性气体保护下进行；和/或，步骤一中所述有机溶剂为无水乙醚；和/或，步骤一中所述二氟卡宾试剂为brcf2p(o)(eto)2、tmscf2x、brcf2co2na、brcf2co2k或ph3p
+
cf2co
2-；和/或，步骤一中所述碱性重水溶液为naoh或koh的重水溶液；和/或，步骤二中所述cl2的氯仿溶液的浓度为0.2mol/l~1.2mol/l；和/或，步骤二中所述bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1~1：1.5，所述phso2na与cl2的摩尔比为1：0.5~1：1；和/或，步骤二中所述反应ⅰ的反应温度为常温，反应ⅰ的反应时间为2~6h，反应ⅱ的反应温度为常温，反应ⅱ的反应时间为8~15h。5.根据权利要求4所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠的摩尔比为1：1~1：1.2，所述苄硫醇与brcf2p(o)(eto)2的摩尔比为1：1~1：1.5，所述碱性重水溶液的质量浓度为5%~15%，所述碱性重水溶液与无水乙醚的体积比为1：0.5~1：3；和/或，步骤一中所述tmscf2x为tmscf
2 br或tmscf
2 cl。6.根据权利要求5所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠的摩尔比为1：1.2，所述苄硫醇与brcf2p(o)(eto)2的摩尔比为1：1.15，所述碱性重水溶液的质量浓度为10%，所述碱性重水溶液与无水乙醚的体积比为1：1.2；和/或，步骤二中所述cl2的氯仿溶液的浓度为0.4mol/l~0.7mol/l；和/或，步骤二中所述bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1.3，所述phso2na与cl2的摩尔比为1.6：1；和/或，步骤二中所述反应ⅰ的反应时间为5h，反应ⅱ的反应温度为常温，反应ⅱ的反应时间为12h。
7.根据权利要求3所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，反应结束后，静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得中间产品bnscf2d；和/或，所述步骤二中，反应结束后，经柱色谱层析分离，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液按照体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1进行配制。8.权利要求1所述的氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯在制备硫代药物中的应用。
技术总结
本发明公开了一种氘代二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。所述制备方法主要包括以下步骤：制备中间产品BnSCF2D；制备PhSO2SCF2D试剂：反应瓶中加入Cl2的氯仿溶液并置于0~5 oC
技术研发人员：易文斌 胡春洋 陆国平 张志国
受保护的技术使用者：南京理工大学
技术研发日：2021.12.10
技术公布日：2022/3/8
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