一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法与流程

一种
γ
晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法
技术领域
1.本发明涉及精氨酸培哚普利的合成方法，具体涉及一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，属于医药化工技术领域。


背景技术：

2.培哚普利为第三代血管紧张素转换酶抑制剂，临床上常用于高血压、心力衰竭的治疗，药理学性质主要是抑制血管紧张素i 转化酶（或激肽酶ii），一方面可以阻止十肽血管紧张素i转化为八肽血管紧张素ii（一种血管收缩剂），另一方面还可阻止缓激肽（一种血管扩张剂）降解为非活性肽，这两种作用使得培哚普利在心血管病尤其是动脉高血压与心力衰竭方面具备有益效果。培哚普利最早以叔丁胺盐形式上市，具有剂量小、治疗范围广、疗效迅速持久、不良反应小等优点，但培哚普利叔丁胺盐对热、湿均比较敏感，易发生降解，而培哚普利精氨酸盐比叔丁胺盐有更好的稳定性和防潮性，更适合药物生产和推广应用。
3.精氨酸培哚普利盐的制备方法及其用途已经在欧洲专利ep1354873的说明书中述及。之后，关于精氨酸培哚普利盐不同晶型的制备方法在现有技术中也进行了一定的研究：如专利公告号为cn101389603b的发明专利描述了α晶型及其制备方法，专利公告号为cn101389604b的发明专利描述了β晶型及其制备方法，专利公开号为cn103193863a的发明专利描述了δ晶型及其制备方法，专利公开号为wo2009157018 a2的国际发明专利和专利公开号为cn103172696a的发明专利描述了γ晶型及其制备方法，专利公开号为us2010056802 a1的美国发明专利描述了无定型及其制备方法；等等。其中γ晶型被认为是较容易得到，且稳定的药用晶型，但现有γ晶型的制备方法依然存在较多缺陷。
4.专利公开号为wo2009157018 a2的国际发明专利中公开了精氨酸培哚普利盐γ晶型的多种制备方法：第一种制备方法是培哚普利溶于水，与l-精氨酸成盐，过滤不溶物后，澄清的滤液经冷冻干燥或者喷雾干燥处理，制得γ晶型，该方法需要采用冷冻干燥机或喷雾干燥设备；第二种制备方法是将培哚普利和l-精氨酸溶于水中，先加入第一种溶剂，再加入第二种溶剂析晶，过滤，制得γ晶型，该方法使用的溶剂较多，过程复杂，结晶状态不好，过滤困难；第三种制备方法是培哚普利溶于良性有机溶剂，加热溶解，滴加不良溶剂析晶，过滤，制得γ晶型，该方法需要升高体系温度，会加速培哚普利的降解；第四种制备方法是培哚普利溶于有机溶剂，滴加l-精氨酸水溶液成盐，结晶，过滤，制得γ晶型，该方法结晶状态不好，过滤困难。
5.专利公开号为cn103172696a的发明专利中公开了精氨酸培哚普利盐γ晶型的另一种制备方法，其中将培哚普利和l-精氨酸溶于水中，搅拌溶清后加入有机溶剂，加热至回流分出水，降至室温抽滤，烘干制得γ晶型，该方法要求使用回流分水装置，增加工艺难度，同时高温反应会加速培哚普利降解，导致产率降低，影响最终产品质量。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于解决现有培哚普利精氨酸盐制备方法存在的上述问题，提供一
种γ晶型培哚普利精氨酸盐的新制备方法，该方法析晶温度适用范围较广，得到的产品好过滤，易分离，且质量水平较高。
7.本发明的技术解决方案：一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，具体包括如下步骤：将培哚普利和l-精氨酸加入水中，搅拌溶清后过滤，将滤液与有机溶剂以滴加方式混合，滴加完毕后降至室温搅拌析晶1~2h，抽滤得滤饼，将滤饼淋洗，抽干，烘干滤饼即得γ晶型培哚普利精氨酸盐。
8.进一步的，所述培哚普利与l-精氨酸投料的物质的量之比为1:0.9~1.1。
9.进一步的，所述有机溶剂为二甲亚砜、丙酮或甲苯中的一种或多种与水混溶的非醇类溶剂，优选二甲亚砜与水的混合溶剂；滤液和有机溶剂投料的质量比为1:1~5，优选将滤液滴加入有机溶剂中，滴加温度控制在不超过30℃，优选不超过20℃；搅拌析晶的温度为20~30℃。
10.进一步的，所述滤饼用丙酮、正庚烷或其混合物进行淋洗。
11.该方法的具体反应化学式如下：。
12.与现有技术相比，本发明的优点在于：1）本发明通过选用特定溶剂或组合溶剂，更加简单实用，易于操作，无需低温、冻干等操作对设备无特殊要求，也无需回流或加热操作，配合目前生产厂家通用的大型密闭式的离心机和烘箱连体设备，即可实现大批量生产，尤其具备更易离心烘干的优点，可有效减少析晶过程中凝胶态的出现，充分保证离心脱溶剂，减少有效成分流失，进一步节约成本，同时提高产品质量；2）本发明所得到的产品纯度高，稳定性好，最终产物纯度达到99.5％以上，且单一降解杂质小于0.3％（降解杂质为欧洲药典中收录的杂质b/f）。高湿条件（rh90%）下，γ晶型未发生晶型的转化，较α、β晶型稳定。
附图说明
13.附图1是实施例中水/二甲亚砜体系制得的γ晶型物的xrd图谱。
14.附图2是实施例中水/丙酮体系制得的γ晶型物的xrd图谱。
15.附图3是实施例中10名健康受试者分别单次口服培哚普利受试制剂和参比制剂后培哚普利的平均血药浓度-时间曲线图。
16.附图4是实施例中10名健康受试者分别单次口服培哚普利受试制剂和参比制剂后培哚普利拉的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
17.下面根据多项实施例进一步说明本发明的技术方案。在本说明书的描述中，各项实施例的内容意指结合其描述的具体技术特征包含于本发明的至少一个实施方式中。在本说明书中，对各项实施例的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体技术特征可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
18.实施例1向反应瓶中加入培哚普利5.0g、l-精氨酸2.4g和水20ml，室温搅拌至完全溶解，过滤，向滤液中滴加二甲亚砜 60ml，滴加过程中不用控温，温度不会超过50℃，滴加完毕降温至20~30℃，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用50ml丙酮和50ml正庚烷依次淋洗，抽干，滤饼干燥，即得培哚普利精氨酸盐γ晶型。该水/二甲亚砜体系制得的γ晶型物的xrd图谱如图1所示。
19.实施例2向反应瓶中加入培哚普利5.0g、l-精氨酸2.4g和水20ml，室温搅拌至完全溶解，过滤，向滤液中滴加丙酮100ml，滴加过程中不用控温，温度不会超过50℃，滴加完毕降温至20~30℃，继续搅拌1h，抽滤，滤饼用50ml正庚烷淋洗，抽干，滤饼干燥，即得培哚普利精氨酸盐γ晶型。该水/丙酮体系制得的γ晶型物的xrd图谱如图2所示。
20.实施例3向反应釜中加入培哚普利11.8kg、l-精氨酸5.5kg和纯化水42.5kg，搅拌溶清，过滤。加入已降温至10℃以下的二甲亚砜水溶液240kg，开启搅拌，甩滤1h，用118kg丙酮洗涤，甩滤20min，再用70kg正庚烷洗涤，甩滤20min，将滤饼装入烘盘中，于45℃下真空干燥10小时，再于80℃下真空干燥30小时，得精氨酸培哚普利盐γ晶型工业化生产成品。（纯度：99.62%，杂质b:0.081%，杂质f：0.205%）精氨酸培哚普利盐γ晶型药物组合物（10mg/片）的制备过程具体如下：处方组成：精氨酸培哚普利
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10mg一水乳糖
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145mg硬脂酸镁
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0.9mg麦芽糊精
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18mg胶态二氧化硅
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0.54mg羧甲基淀粉钠（a型）5.4mg薄膜包衣
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5mg工艺过程：将精氨酸培哚普利、一水乳糖和麦芽糊精混合，加水制粒，干燥，整粒，加胶态二氧化硅、羧甲基淀粉钠（a型）和硬脂酸镁，总混，压片，包衣，即得精氨酸培哚普利片产品。
21.该精氨酸培哚普利片的生物等效性试验过程具体如下：10名健康受试者分别空腹交叉口服精氨酸培哚普利片参比制剂1片（coversyl
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10mg）或受试制剂1片(10mg)后，在0min、10min、20min、30min、45min、1h、1.25h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h、12h、24h、36h、和48h，分别edta抗凝管采集静脉血，分取血浆，测得培哚普利和培哚普利拉（培哚普利的代谢物）血浆的平均血药浓度-时间曲线，如图3、图4所示。
22.药代动力学数据采用phoenix winnonlin 6.0进行统计分析。对受试者单剂量口服培哚普利受试制剂和参比制剂后，测得的培哚普利和培哚普利拉的参数auc0-τ和cmax进行自然对数转换后，先用双交叉试验设计的方差分析，再用双向单侧t检验进行生物等效性评价，判断是否生物等效。单次给药时培哚普利和培哚普利拉cmax和auc0-τ等效性检验结果如下表所示：由上表可知，以r为参比时，受试制剂t的auc0-τ几何均值比的90%置信区间在80%～125%范围内，且cmax几何均值比的90%置信区间在80%～125%范围内，故根据试验判定：受试制剂与参比制剂生物等效。
23.以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于，该方法具体包括如下步骤：1）将培哚普利和l-精氨酸加入水中，搅拌溶清后过滤，得滤液；2）将步骤1）得到的滤液与有机溶剂以滴加方式混合，滴加完毕后降至室温搅拌析晶1~2h，抽滤，得滤饼；3）将步骤2）得到的滤饼淋洗，抽干，烘干滤饼即得γ晶型培哚普利精氨酸盐。2.根据权利要求1所述的一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中培哚普利与l-精氨酸投料的物质的量之比为1:0.9~1.1。3.根据权利要求1所述的一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的有机溶剂为二甲亚砜、丙酮或甲苯中的一种或多种与水混溶的非醇类溶剂。4.根据权利要求3所述的一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于：所述非醇类溶剂具体为二甲亚砜与水的混合溶剂。5.根据权利要求1所述的一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中滤液与有机溶剂以滴加方式混合，具体为：将滤液滴加入有机溶剂中。6.根据权利要求1所述的一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中滤液和有机溶剂投料的质量比为1:1~5。7.根据权利要求1所述的一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中滴加混合的温度控制在不超过30℃。8.根据权利要求1所述的一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中搅拌析晶的温度为20~30℃。9.根据权利要求1所述的一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中的滤饼用丙酮、正庚烷或其混合物进行淋洗。

技术总结
本发明提出的是一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法，将培哚普利和L-精氨酸加入水中，搅拌溶清后过滤，将滤液与有机溶剂以滴加方式混合，滴加完毕后降至室温搅拌析晶1~2h，抽滤得滤饼，将滤饼淋洗，抽干，烘干滤饼即得γ晶型培哚普利精氨酸盐。该方法无需低温、冻干等操作对设备无特殊要求，也无需回流或加热操作，析晶温度适用范围较广，得到的产品好过滤，易分离，且质量水平较高。且质量水平较高。且质量水平较高。


技术研发人员：黄乐群 王磊 汪静 郭露粉
受保护的技术使用者：江苏嘉逸医药有限公司
技术研发日：2021.12.29
技术公布日：2022/3/8