一类N-烷基N-芳基硫代酰胺衍生物及其合成方法和应用

一类n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物及其合成方法和应用
技术领域
1.本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一类n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物及其合成方法和应用。


背景技术：

2.硫代酰胺是一类非常重要的有机硫化物，该类物质具有很高的稳定性，且化学性质较酰胺更为活泼，可以发生一系列的转化反应。近几年的研究结果表明，硫代酰胺类化合物的生物活性较为广泛，可以用于抗炎、杀菌和抗结核，该类化合物还可以作为特殊的试剂或中间体。所以开发出一种简单、高效的合成硫代酰胺及其衍生物的方法很有研究价值。


技术实现要素：

3.本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一类n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物及其合成方法，该合成方法采用了容易制备的原料和绿色的无机碱，通过简单高效的亲核取代反应，原子经济、步骤经济地以良好至优秀的收率合成了n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物。该方法具有操作简单、原子经济、步骤经济、绿色高效、底物适用范围广等优点。
4.本发明提出了n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物的合成方法。
5.本发明提出的一类n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物，其具下式(2)结构：
[0006][0007]
其中，r1为氢、烷基、苯基、酰基、酯基、卤素、烷氧基、磺酰胺基等；
[0008]
r2为烷基、苄基、有取代的烷基等；
[0009]
r3、r4独自为烷基或苄基等。
[0010]
优选地，r1为氢、甲基、甲氧基、磺酰胺基、卤素、甲酸乙酯基、乙酰基、苯基等；
[0011]
r2为甲基、乙基、异丙基、正己基、苄基、苯乙基、3-甲氧基丙基等；
[0012]
r3、r4独自为甲基、乙基、异丙基、苄基等。
[0013]
本发明提出的一种n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物的合成方法，包括：将式(1)所示的胺硫代甲酰氟、丙二酸酯和无机碱于有机溶剂中，在80℃的温度条件下，进行亲核取代反应，得到所述n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物。所述过程如反应式(ⅰ)所示：
[0014]
[0015]
其中，r1为氢、烷基、苯基、酰基、酯基、卤素、烷氧基、磺酰胺基等；
[0016]
r2为烷基、苄基、有取代的烷基等；
[0017]
r3、r4独自为烷基或苄基等。
[0018]
优选地，r1为氢、甲基、甲氧基、磺酰胺基、卤素、甲酸乙酯基、乙酰基、苯基等；
[0019]
r2为甲基、乙基、异丙基、正己基、苄基、苯乙基、3-甲氧基丙基等；
[0020]
r3、r4独自为甲基、乙基、异丙基、苄基等。
[0021]
其中，所述式(1)所示的胺硫代甲酰氟与丙二酸酯的摩尔比为1：1.5；式(1)所示的胺硫代甲酰氟与无机碱的摩尔比为1：(1.5～3)；优选地，为1：1.5、1：2、1：2.5、1：3；进一步优选地，为1：2.5。
[0022]
其中，所述的无机碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠；优选地为碳酸铯。
[0023]
其中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈；优选地为乙腈。
[0024]
其中，所述反应的温度优选为80℃。
[0025]
其中，所述的反应时间为8～12小时。
[0026]
其中，本发明所述方法还包括后处理和柱色谱分离纯化步骤；其中，所述分离纯化是用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂为洗脱剂进行柱层析分离，乙酸乙酯:石油醚混合溶剂的体积比为1:3～1:10。
[0027]
在一个具体实施方式中，本发明所述方法包括：将式(1)所示的胺硫代甲酰氟、丙二酸酯和无机碱于有机溶剂中，在80℃下反应，tlc监测至原料反应完。过滤除去反应体系中的沉淀物，滤液在减压下浓缩，残余物采用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂进行柱色谱分离，得到如式(2)所示的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物。
[0028]
本发明提出的合成n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物的方法，是将胺硫代甲酰氟和丙二酸酯和无机碱在有机溶剂中，温度为80℃的条件下，通过简单高效的亲核取代反应后，得到所述n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物；经过后处理和柱色谱分离纯化，得到纯化的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物。
[0029]
本发明还提供了所述n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物在生物制药和特殊制剂方面的应用。
[0030]
本发明采用了易于制备的起始原料和绿色环保的无机碱，通过亲核取代反应，高效构建了一类n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物。该方法具有操作简单、绿色高效、原子步骤经济，底物适用范围广等优点。本发明合成的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物均为新化合物，是首次合成，可以应用于生物制药和特殊制剂。
附图说明
[0031]
图1-37为本发明实施例1-37合成的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物的核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱。
具体实施方式
[0032]
以下结合具体实施例及附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变
化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
[0033]
实施例1
[0034][0035]
将甲基(苯基)氨基甲硫代氟化物(169.04mg，1mmol)，丙二酸二甲酯(0.17ml，1.5mmol)，碳酸铯(814.5mg，2.5mmol)加入到100ml反应瓶中，加入乙腈15ml，反应体系温度为80℃，反应12小时，tlc监测甲基(苯基)氨基甲硫代氟化物完全消耗，然后过滤除去不溶性固体，滤液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化，得到纯产品280.6mg。其结构如式(2-1)所示。产率为87％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图1所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.51
–
7.41(m,3h),7.20(dd,j＝5.3,3.3hz,2h),4.67(s,1h),3.75(s,3h),3.71(s,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.42,165.52,144.76,130.32,129.31,125.70,63.85,53.07,45.71.
[0036]
hrms(ei)m/z calculated forc
13h15
no4s[m]
+
281.0722,found 281.0723.
[0037]
实施例2
[0038][0039]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(4-甲氧基苯基)(甲基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间18小时，所得到的产物如结构式(2-2)所示。产率为86％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图2所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.26(d,j＝8.1hz,2h),7.06(d,j＝8.3hz,2h),4.69(s,1h),3.73(s,3h),3.71(s,6h),2.40(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.48,165.58,142.25,139.44,130.85,125.32,63.80,53.06,45.76,21.16.
[0040]
hrms(ei)m/z calculated forc
14h17
no5s[m]
+
311.0827,found 311.0823.
[0041]
实施例3
[0042][0043]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为甲基(对甲苯基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-3)所示。产率为78％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图3所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.26(d,j＝8.1hz,2h),7.06(d,j＝8.3hz,2h),4.69(s,1h),3.73(s,3h),3.72(s,6h),2.40(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.50,165.59,142.26,139.45,130.86,125.33,63.81,53.06,45.76,21.17.
[0044]
hrms(ei)m/z calculated forc
14h17
no4s[m]
+
295.0878,found 295.0881.
[0045]
实施例4
[0046][0047]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(4-(n，4-二甲基苯基磺酰胺基)苯基)(甲基)氨基甲硫酰氟，80℃下反应时间8小时，所得到的产物如结构式(2-4)所示。产率为78％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图4所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.42(d,j＝8.2hz,2h),7.30
–
7.26(m,2h),7.23(d,j＝8.7hz,2h),7.14(d,j＝8.7hz,2h),4.63(s,1h),3.73(s,9h),3.17(s,3h),2.43(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.56,165.38,144.12,143.02,142.42,132.91,129.59,127.79,127.78,126.30,64.13,53.19,45.67,37.67,21.59.
[0048]
hrms(ei)m/z calculated forc
21h24
n2o6s2[m]
+
464.1076,found 464.1072.
[0049]
实施例5
[0050][0051]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(4-氟苯基)(甲基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间8小时，所得到的产物如结构式(2-5)所示。产率为80％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图5所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.24
–
7.13(m,4h),4.64(s,1h),3.73(s,3h),3.72(s,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.82,165.41,163.38,161.38,140.73,140.70,127.82,127.75,117.42,117.24,63.87,53.14,45.84.
[0052]
hrms(ei)m/z calculated forc
13h14
no4sf[m]
+
299.0628,found 299.0625.
[0053]
实施例6
[0054][0055]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(4-氯苯基)(甲基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间8小时，所得到的产物如结构式(2-6)所示。产率为85％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图6所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.45(d,j＝8.6hz,2h),7.16(d,j＝8.6hz,2h),4.64(s,1h),3.72(s,9h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.62,165.37,143.17,135.33,130.55,127.26,63.80,53.17,45.74.
[0056]
hrms(ei)m/z calculated forc
13h14
no4scl[m]
+
315.0322,found 315.0329.
[0057]
实施例7
[0058][0059]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(4-溴苯基)
(甲基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间10小时，所得到的产物如结构式(2-7)所示。产率为88％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图7所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.6hz,2h),7.10(d,j＝8.6hz,2h),4.64(s,1h),3.72(s,9h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.52,165.36,143.68,133.56,127.55,123.33,63.77,53.18,45.70.
[0060]
hrms(ei)m/z calculated forc
13h14
no4sbr[m]
+
358.9827,found 358.9832.
[0061]
实施例8
[0062][0063]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(4-碘苯基)(甲基)氨基甲酸硫代氟，80℃下反应时间8小时，所得到的产物如结构式(2-8)所示。产率为97％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图8所示，产物：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.76
–
7.72(m,2h),6.91
–
6.87(m,2h),4.58(s,1h),3.65(s,6h),3.64(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ192.43,165.36,144.39,139.55,127.69,94.87,63.75,53.20,45.68.
[0064]
hrms(ei)m/z calculated forc
13h14
ino4s[m]
+ 406.9688,found406.9690.
[0065]
实施例9
[0066][0067]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为4-((氟代硫代甲酰基)(甲基)氨基)苯甲酸乙酯，80℃下反应时间8小时，所得到的产物如结构式(2-9)所示。产率为83％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图9所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝8.5hz,2h),7.30(d,j＝8.5hz,2h),4.63(s,1h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),3.75(s,3h),3.72(s,6h),1.42(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.33,165.31,165.14,148.36,131.64,131.33,125.96,63.79,61.59,53.18,45.60,14.28.
[0068]
hrms(ei)m/z calculated forc
16h19
no6s[m]
+
353.0933,found 353.0930.
[0069]
实施例10
[0070][0071]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(4-乙酰基苯基)(甲基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间8小时，所得到的产物如结构式(2-10)所示。产率为78％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图10所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.07(d,j＝8.5hz,2h),7.34(d,j＝8.4hz,2h),4.64(s,1h),3.75(s,3h),3.72(s,6h),2.65(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ196.44,192.29,165.27,148.48,137.39,130.34,126.24,63.76,53.19,45.59,26.73.
[0072]
hrms(ei)m/z calculated forc
15h17
no5s[m]
+
323.0827,found 323.0833.
[0073]
实施例11
[0074][0075]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(2-甲氧基苯基)(甲基)氨基甲硫基氟(199.1mg，1mmol)，丙二酸二甲酯(396.3mg，3mmol)，碳酸铯(1629.0mg，5mmol)和乙腈(15ml)，80℃下反应时间18小时，所得到的产物如结构式(2-11)所示。产率为64％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图11所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.40(t,j＝7.9hz,1h),7.11(d,j＝7.7hz,1h),7.01(dd,j＝16.4,8.2hz,2h),4.55(s,1h),3.88(s,3h),3.74(s,3h),3.66(s,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ193.20,165.70,165.45,153.22,132.85,130.87,127.26,121.24,112.45,63.85,55.77,53.00,52.95,44.58.
[0076]
hrms(ei)m/z calculated forc
14h17
no5s[m]
+
311.0827,found 311.0823.
[0077]
实施例12
[0078][0079]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为甲基(邻甲苯基)氨基甲硫基氟(183.1mg，1mmol)，丙二酸二甲酯(396.3mg，3mmol)，碳酸铯(1629.0mg，5mmol)和乙腈(15ml)，80℃下反应时间18小时，所得到的产物如结构式(2-12)所示。产率为76％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图12所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝4.4hz,2h),7.27(ddd,j＝8.6,6.3,2.7hz,1h),7.07(d,j＝7.7hz,1h),4.47(s,1h),3.73(s,3h),3.69(s,3h),3.67(s,3h),2.27(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.56,165.42,165.38,143.57,133.87,132.04,129.66,127.70,125.98,77.36,77.11,76.85,63.61,53.09,53.02,44.14,17.28.
[0080]
hrms(ei)m/z calculated forc
14h17
no4s[m]
+
295.0878,found 295.0882.
[0081]
实施例13
[0082][0083]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(3-甲氧基苯基)(甲基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-13)所示。产率为86％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图13所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.36(t,j＝8.1hz,1h),6.95(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),6.71(s,1h),4.72(s,1h),3.82(s,3h),3.74(s,3h),3.72(s,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.36,165.61,160.88,145.76,131.07,117.57,114.92,111.37,63.74,55.57,53.08,45.55.
[0084]
hrms(ei)m/z calculated forc
14h17
no5s[m]
+ 311.0827,found 311.0828.
[0085]
实施例14
[0086][0087]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为甲基(间甲苯基)氨基甲酰氟，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-14)所示。产率为84％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图14所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.23(d,j＝7.7hz,1h),6.98(d,j＝9.6hz,2h),4.67(s,1h),3.73(s,3h),3.72(s,6h),2.39(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.32,165.60,144.72,140.65,130.05,130.00,126.09,122.52,63.90,53.04,45.64,21.26.
[0088]
hrms(ei)m/z calculated forc
14h17
no4s[m]
+ 295.0878,found 295.0875.
[0089]
实施例15
[0090][0091]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为[1,1'-联苯]-3-基(甲基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间10小时，所得到的产物如结构式(2-15)所示。产率为85％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图15所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.59
–
7.51(m,3h),7.47(t,j＝7.6hz,2h),7.43
–
7.38(m,2h),7.18(d,j＝7.9hz,1h),4.74(s,1h),3.80(s,3h),3.68(d,j＝29.6hz,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.47,165.59,145.26,143.58,139.07,130.72,129.11,128.33,127.78,126.98,124.39,124.18,63.96,53.10,45.73.
[0092]
hrms(ei)m/z calculated forc
19h19
no4s[m]
+
357.1035,found 357.1031.
[0093]
实施例16
[0094][0095]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(3-氟苯基)(甲基)氨基甲酸硫代氟(3-氟苯基)(甲基)氨基甲酸硫代氟，80℃下反应时间8小时，所得到的产物如结构式(2-16)所示。产率为82％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图16所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.47(dd,j＝14.4,8.1hz,1h),7.17(td,j＝8.3,2.2hz,1h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),6.98
–
6.93(m,1h),4.65(s,1h),3.73(d,j＝3.6hz,9h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.57,165.37,164.09,162.09,145.89(d,j＝9.2hz),131.69(d,j＝9.1hz),121.75(d,j＝3.4hz),116.61(d,j＝20.9hz),113.61(d,j＝22.8hz),63.83,53.16,45.56.
[0096]
hrms(ei)m/z calculated forc
13h14
fno4s[m]
+ 299.0628,found 299.0631.
[0097]
实施例17
[0098]
基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间16小时，所得到的产物如结构式(2-20)所示。产率为96％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图20所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.95(t,j＝8.5hz,2h),7.72(d,j＝8.1hz,1h),7.63(dt,j＝13.9,6.7hz,2h),7.50(t,j＝7.8hz,1h),7.34(d,j＝7.2hz,1h),4.48(s,1h),3.84(s,3h),3.68(s,3h),3.56(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ193.67,165.63,165.33,140.89,134.72,130.01,128.79,128.21,128.18,127.43,125.55,124.04,122.09,63.78,53.04,52.92,45.30.
[0112]
hrms(ei)m/z calculated forc
17h17
no4s[m]
+
331.0878,found 331.0875.
[0113]
实施例21
[0114][0115]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为甲基(萘-2-基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-21)所示。产率为63％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图21所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.7hz,1h),7.93
–
7.88(m,1h),7.86
–
7.81(m,1h),7.67(d,j＝1.4hz,1h),7.59(p,j＝6.1hz,2h),7.31
–
7.26(m,1h),4.72(s,1h),3.83(s,3h),3.68(s,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.62,165.58,141.99,133.39,132.81,130.73,128.03,127.99,127.61,127.59,124.69,122.93,64.00,53.05,45.80.
[0116]
hrms(ei)m/z calculated forc
17h17
no4s[m]
+
331.0878,found 331.0875.
[0117]
实施例22
[0118][0119]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为甲基(噻吩-2-基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-22)所示。产率为72％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图22所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.43(dd,j＝5.1,3.2hz,1h),7.21(dd,j＝3.1,1.3hz,1h),6.94(dd,j＝5.1,1.3hz,1h),4.76(s,1h),3.73(s,6h),3.71(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ193.33,165.58,142.47,127.59,124.13,121.01,64.02,53.11,45.42.
[0120]
hrms(ei)m/z calculated for c
11h13
no4s2[m]
+
287.0286,found 287.0289.
[0121]
实施例23
[0122][0123]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为甲基(苯基)氨基甲硫代氟化物和丙二酸二乙酯，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-23)所示。产率为69％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图23所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.45(dq,j＝14.4,7.1hz,3h),7.21(d,j＝7.4hz,2h),4.62(s,1h),4.17(q,j＝
7.1hz,4h),3.75(s,3h),1.22(t,j＝7.1hz,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.76,165.14,144.87,130.24,129.14,125.84,64.05,62.09,45.65,13.90.
[0124]
hrms(ei)m/z calculated forc
15h19
no4s[m]
+
309.1035,found 309.1037.
[0125]
实施例24
[0126][0127]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为甲基(苯基)氨基甲硫代氟化物(169.0mg，1mmol)，丙二酸二异丙酯(582.1mg，3mmol)，碳酸铯(1629.0mg，5mmol)和乙腈(15ml)，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-24)所示。产率为76％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图24所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.43(dq,j＝14.1,7.0hz,3h),7.21(d,j＝7.4hz,2h),5.02(dt,j＝12.5,6.2hz,2h),4.54(s,1h),3.74(s,3h),1.23(d,j＝6.2hz,6h),1.16(d,j＝6.2hz,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ193.12,164.72,144.95,130.18,128.99,125.93,69.73,64.27,45.54,21.51,21.37.
[0128]
hrms(ei)m/z calculated forc
17h23
no4s[m]
+
337.1348,found 337.1352.
[0129]
实施例25
[0130][0131]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为甲基(苯基)氨基甲硫代氟化物和丙二酸二苄酯，80℃下反应时间18小时，所得到的产物如结构式(2-25)所示。产率为88％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图25所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.35
–
7.24(m,14h),7.04(d,j＝7.6hz,2h),5.12(q,j＝12.2hz,4h),4.71(s,1h),3.70(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.26,164.90,144.71,135.07,130.25,129.09,128.53,128.49,128.39,125.72,67.83,64.08,45.65.
[0132]
hrms(ei)m/z calculated forc
25h23
no4s[m]
+
433.1348,found 433.1345.
[0133]
实施例26
[0134][0135]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为甲基(苯基)氨基甲硫代氟化物和苄基丙二酸二甲酯，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-26)所示。产率为95％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图26所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.47
–
7.27(m,8h),7.12(ddd,j＝34.6,26.9,14.4hz,2h),5.18
–
5.09(m,2h),4.69(s,1h),3.72(s,3h),3.69(s,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.36,165.52,164.89,144.75,135.08,130.29,129.19,128.55,128.51,128.44,125.71,67.78,63.98,53.06,45.68.
[0136]
hrms(ei)m/z calculated for c
19h19
no4s[m]
+
357.1035,found 357.1039.
[0137]
实施例27
[0138][0139]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为乙基(苯基)氨基甲硫代氟化物，80℃下反应时间18小时，所得到的产物如结构式(2-27)所示。产率为83％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图27所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.51
–
7.42(m,3h),7.18
–
7.14(m,2h),4.58(s,1h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,6h),1.28(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ191.75,165.56,142.94,130.22,129.35,126.67,64.24,53.03,51.82,11.03.
[0140]
hrms(ei)m/z calculated for c
14h17
no4s[m]
+
295.0878,found 295.0879.
[0141]
实施例28
[0142][0143]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为异丙基(苯基)氨基甲硫代氟化物，80℃下反应时间18小时，所得到的产物如结构式(2-28)所示。产率为58％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图28所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.51
–
7.43(m,3h),7.08(dd,j＝6.4,2.8hz,2h),5.91(hept,j＝6.7hz,1h),4.46(s,1h),3.69(s,6h),1.15(d,j＝6.7hz,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.02,165.67,138.92,129.69,129.53,128.41,64.73,53.41,52.99,19.99.
[0144]
hrms(ei)m/z calculated for c
15h19
no4s[m]
+ 309.1035,found 309.1031.
[0145]
实施例29
[0146][0147]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为己基(苯基)氨基甲硫基氟，80℃下反应时间16小时，所得到的产物如结构式(2-29)所示。产率为83％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图29所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.50
–
7.40(m,3h),7.18
–
7.12(m,2h),4.57(s,1h),4.27
–
4.20(m,2h),3.70(s,6h),1.71(dt,j＝15.6,7.6hz,2h),1.33
–
1.25(m,6h),0.86(t,j＝6.8hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ191.99,165.58,143.32,130.18,129.27,126.62,64.27,56.92,53.03,31.43,26.34,25.78,22.52,13.97.
[0148]
hrms(ei)m/z calculated forc
18h25
no4s[m]
+
351.1504,found 351.1507.
[0149]
实施例30
[0150][0151]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为苯乙基(苯基)氨基甲硫基氟(259.1mg，1mmol)，丙二酸二甲酯(396.3mg，3mmol)，碳酸铯(1629.0mg，5mmol)和乙腈(15ml)，80℃下反应时间18小时，所得到的产物如结构式(2-30)所示。产率为54％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图30所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.47
–
7.41(m,3h),7.29
–
7.24(m,2h),7.24
–
7.18(m,3h),7.08(dd,j＝7.7,1.8hz,2h),4.59(s,1h),4.47
–
4.41(m,2h),3.71(s,6h),3.15
–
3.09(m,2h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.30,165.55,143.62,137.94,130.27,129.36,128.85,128.54,126.60,126.52,64.31,58.35,53.08,31.68.
[0152]
hrms(ei)m/z calculated for c
20h21
no4s[m]
+
371.1191,found 371.1196.
[0153]
实施例31
[0154][0155]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(3-甲氧基丙基)(苯基)氨基甲硫基氟(226.1mg，1mmol)，丙二酸二甲酯(396.3mg，3mmol)，碳酸铯(1629.0mg，5mmol)和乙腈(15ml)，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-31)所示。产率为86％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图31所示，产物：1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.49
–
7.40(m,3h),7.18
–
7.14(m,2h),4.58(s,1h),4.37
–
4.32(m,2h),3.70(s,6h),3.46(t,j＝6.1hz,2h),3.28(s,3h),2.07
–
2.00(m,2h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ192.38,165.55,143.31,130.25,129.35,126.60,70.05,64.27,58.65,54.53,53.03,26.21.
[0156]
hrms(ei)m/z calculated forc
16h21
no5s[m]
+ 339.1140,found 339.1137.
[0157]
实施例32
[0158][0159]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为苄基(苯基)硫代氨基甲酸氟，80℃下反应时间18小时，所得到的产物如结构式(2-32)所示。产率为77％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图32所示，产物：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.35(ddd,j＝9.5,6.5,1.4hz,5h),7.31
–
7.27(m,3h),6.97(dd,j＝7.8,1.7hz,2h),5.60(s,2h),4.65(s,1h),3.74(s,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ193.50,165.59,142.70,134.93,130.00,129.38,128.73,128.53,127.92,126.83,64.30,59.80,53.14.
[0160]
hrms(ei)m/z calculated forc
19h19
no4s[m]
+ 357.1035,found 357.1038.
[0161]
实施例33
[0162][0163]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为苄基(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酸氟，80℃下反应时间12小时，所得到的产物如结构式(2-33)所示。产率为94％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图33所示，产物：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.21(d,j＝23.8hz,5h),6.75(dd,j＝24.7,8.0hz,4h),5.47(s,2h),4.59(s,1h),3.70(s,3h),3.64(s,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ193.97,165.68,159.78,135.24,135.08,128.77,128.51,127.89,114.96,64.27,59.90,55.52,53.12.
[0164]
hrms(ei)m/z calculated forc
20h21
no5s[m]
+ 387.1140,found 387.1143.
[0165]
实施例34
[0166][0167]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为苄基(4-氯苯基)硫代氨基甲酸氟，80℃下反应时间8小时，所得到的产物如结构式(2-34)所示。产率为87％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图34所示，产物：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.22(d,j＝8.7hz,7h),6.82(d,j＝7.7hz,2h),5.47(s,2h),4.52(s,1h),3.65(s,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ193.60,165.43,141.01,135.45,134.68,130.22,128.73,128.66,128.33,128.12,64.22,59.75,53.23.
[0168]
hrms(ei)m/z calculated forc
19h18
clno4s[m]
+
391.0645,found 391.0652.
[0169]
实施例35
[0170][0171]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为苄基(4-溴苯基)硫代氨基甲酸氟，80℃下反应时间10小时，所得到的产物如结构式(2-35)所示。产率为96％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图35所示，产物：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝7.8hz,2h),7.21(d,j＝13.7hz,5h),6.76(d,j＝7.8hz,2h),5.47(s,2h),4.52(s,1h),3.65(s,6h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ193.52,165.42,141.55,134.67,133.22,128.72,128.67,128.60,128.13,123.55,64.20,59.72,53.24.
[0172]
hrms(ei)m/z calculated forc
19h18
brno4s[m]
+ 435.0140,found435.0138.
[0173]
实施例36
[0174]
[0175]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为4-(苄基(氟碳硫羰基)氨基)苯甲酸乙酯，80℃下反应时间8小时，所得到的产物如结构式(2-36)所示。产率为72％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图36所示，产物：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝8.5hz,2h),7.21(q,j＝6.0hz,5h),6.96(d,j＝8.5hz,2h),5.51(s,2h),4.50(s,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.65(s,6h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ193.24,165.38,165.20,146.32,134.60,131.35,131.26,128.73,128.65,128.13,127.08,64.22,61.58,59.69,53.25,14.28.
[0176]
hrms(ei)m/z calculated forc
22h23
no6s[m]
+ 429.1246,found 429.1243.
[0177]
实施例37
[0178][0179]
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的原料为(羰基双(4,1-亚苯基))双(甲基氨基甲硫基氟)(364.4mg，1mmol)，丙二酸二甲酯(396.3mg，3mmol)，碳酸铯(1629.0mg，5mmol)和乙腈(15ml)，80℃下反应时间4小时，所得到的产物如结构式(2-37)所示。产率为79％。核磁共振1h nmr、
13
c nmr图谱如图37所示，产物：1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝8.4hz,4h),7.32(d,j＝8.3hz,4h),4.62(s,2h),3.72(s,6h),3.66(s,12h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ193.43,192.36,165.28,148.42,137.30,131.90,126.32,63.89,53.28,45.67.
[0180]
hrms(ei)m/z calculated forc
27h28
n2o9s2[m]
+ 588.1236,found588.1232。

技术特征：
1.一类n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物，其特征在于，其具下式(2)结构：其中，r1为氢、烷基、苯基、酰基、酯基、卤素、烷氧基、磺酰胺基；r2为烷基、苄基、有取代的烷基；r3、r4独自为烷基或苄基。2.根据权利要求1所述的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物，其特征在于，所述n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物按照如下方法合成得到：将式(1)所示的胺硫代甲酰氟、丙二酸酯和无机碱于有机溶剂中，在80℃的温度条件下，进行亲核取代反应，得到所述n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物；所述过程如反应式(ⅰ)所示：反应式(i)中，r1为氢、烷基、苯基、酰基、酯基、卤素、烷氧基、磺酰胺基；r2为烷基、苄基、有取代的烷基；r3、r4独自为烷基或苄基。3.根据权利要求2所述的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物，其特征在于，所述式(1)所示的胺硫代甲酰氟与丙二酸酯的摩尔比为1：1.5；式(1)所示的胺硫代甲酰氟与无机碱的摩尔比为1：(1.5～3)。4.根据权利要求2所述的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物，其特征在于，所述的无机碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠。5.根据权利要求2所述的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈。6.根据权利要求2所述的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物，其特征在于，所述的反应时间为8～12小时。7.根据权利要求2所述的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物，其特征在于，本发明所述方法还包括后处理和柱色谱分离纯化步骤；其中，所述分离纯化是用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂为洗脱剂进行柱层析分离，乙酸乙酯:石油醚混合溶剂的体积比为1:3～1:10。8.根据权利要求2所述的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物，其特征在于，所述方法包括：将式(1)所示的胺硫代甲酰氟、丙二酸酯和无机碱于有机溶剂中，在80℃下反应，tlc监测至原料反应完；过滤除去反应体系中的沉淀物，滤液在减压下浓缩，残余物采用石油醚/乙酸
乙酯的混合溶剂进行柱色谱分离，得到如式(2)所示的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物。9.根据权利要求1～8之任一项所述的n-烷基/n-芳基硫代酰胺衍生物在生物制药和特殊制剂方面的应用。

技术总结
本发明公开了一类N-烷基/N-芳基硫代酰胺衍生物的合成方法，以式(1)所示的胺硫代甲酰氟和丙二酸酯作为原料，在无机碱的存在下，在有机溶剂中，温度为80℃的条件下，发生亲核取代反应得到所述的N-烷基/N-芳基硫代酰胺衍生物。本发明N-烷基/N-芳基硫代酰胺衍生物的合成方法通过条件控制，具有操作简单、原子经济、步骤经济、绿色高效、底物适用范围广等优点。本发明还公开了所述N-烷基/N-芳基硫代酰胺衍生物在生物制药和特殊制剂方面的应用。物在生物制药和特殊制剂方面的应用。


技术研发人员：姜丽琴 姚智 于淼 蔡忠良 杨俊
受保护的技术使用者：华东师范大学
技术研发日：2019.11.22
技术公布日：2022/3/8