一种高悬浮性显影微球及其制备方法与流程

1.本技术涉及医疗器械领域，具体而言，涉及一种高悬浮性显影微球及其制备方法。


背景技术：

2.目前，具有以共价键偶联到聚合物骨架的碘化基团的不透射线聚合物微球(例如wo 2015/033092)能够在x光下显影，用作栓塞微球注射入人体内后，可以直接在x光下观测栓塞效果。碘化基团使得这些微球材料能够在基于x射线技术的情况下可见，但含碘基团的引入增加了微球密度，降低了微球的亲水性、载药量和压缩性，并且导致微球的悬浮时间减少。
3.虽然btg公司已经开发了目前唯一已经商业化的显影微球(btg的lumi bead)，这种微球表观密度为1.26g/ml左右，但由于微球中含有大量的水分子，微球在造影剂中的时候，其中的水分子会被造影剂置换，导致微球密度迅速增加。因此就算微球与密度非常大的造影剂混合(例如碘海醇350，密度1.406g/ml；碘普罗胺，密度1.409g/ml)，仍会迅速沉淀。这会造成微球，特别是大粒径微球在操作过程中很容易堵塞注射装置，难以操作，目前只有粒径40～90μm、70～150μm这两种规格的不透射线聚合物微球上市，能够被临床使用。另外，虽然文献资料(theranostics 2016,vol.6,issue 1，28～39)也报道了粒径100～300μm和300～500μm的显影微球，其中300～500μm的微球悬浮时间只有不到一分钟。粒径100～300μm的微球悬浮时间虽然接近9min，与70～150μm的显影微球的接近，这是因为100～300μm的微球中混有大量粒径100～150μm微球，而悬浮时间是由悬浮最好的部分决定的。而实际操作过程中，大量200～300的微球会迅速沉底，导致手术过程中难以操作。


技术实现要素：

4.本技术实施例的目的在于提供一种高悬浮性显影微球及其制备方法，微球规格丰富，且均能够在造影剂中保持较长时间的悬浮状态，满足临床使用需求。
5.第一方面，本技术实施例提供了一种高悬浮性显影微球，其由含碘的显影剂与由聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物交联形成的聚乙烯醇微球组成，且聚乙烯醇微球与显影剂通过共价键偶联；聚乙烯醇微球的交联官能度为0.2mmol/g～0.9mmol/g，聚乙烯醇微球的磺酸根含量为1.5mmol/g～3.0mmol/g，每1ml显影微球中的碘含量为100mg～200mg；1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少10min。
6.在上述技术方案中，通过适当增加微球的交联度和磺酸根离子强度，并控制碘含量增加得到一种高离子密度的含碘显影微球，高离子密度能够锁住水分子，减少造影剂特别是碘克沙醇这种分子量大的造影剂进入显影微球内部，从而降低显影微球在使用过程中的密度，避免显影微球因沉降堵塞注射装置和导管。
7.显影微球的悬浮能力与交联度、离子密度和碘含量密切相关：为了保证显影微球能够有足够的离子强度，聚乙烯醇微球(空白微球)中磺酸根含量的应该大于1.5mmol/g，如果离子强度太低，难以阻挡造影剂进入微球内部，但如果磺酸根含量大于3.0mmol/g，对应
的空白微球内部的聚乙烯醇的量会过少，难以结合足够多的显影剂(比如三碘苯甲醛)。空白微球的交联官能度控制在0.2mmol/g～0.9mmol/g之间，如果交联程度太低，难以保证单位体积微球有足够多的离子；如果交联程度太高，显影剂难以进入微球内部发生缩合，这样难以保证显影微球具有足够高的碘含量。显影微球单位体积(1ml)碘含量在100mg～200mg，如果碘含量低于100mg，微球吸收射线能力弱；如果碘含量高于200mg，微球本身密度就比造影剂大，难以在造影剂中悬浮。通过在微球合成过程中控制交联度和离子强度，在显影微球合成过程中控制碘含量，必然能够得到高悬浮性的微球，具体是1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少10min，优选能够悬浮30min，更优选能悬浮超过1个小时。
8.在一种可能的实现方式中，含碘的显影剂为含有两个或多个碘与芳香环直接连接的芳香族化合物，并通过酯键和/或醚键与聚乙烯醇微球连接。
9.在上述技术方案中，为了保证含碘显影剂的稳定性，碘原子优选与芳香环直接连接。芳香环优选为苯环。为保证显影效果，单个显影剂分子上碘原子数量优选为两个或多个。微球表面有大量羟基，显影剂可以通过醚键或酯键等共价键方式与微球连接，因此要求显影剂具有羧基、酰卤、醛基和缩醛等可与羟基反应基团。优选可与羟基高效反应的酰卤、醛基和缩醛结构的显影剂。另外一种连接提高显影剂反应效率的方式为先将羟基通过一定方式活化，再与显影剂反应。
10.在一种可能的实现方式中，聚乙烯醇微球主要是由聚乙烯醇与聚丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠和/或聚甲基丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠交联形成的三维网络结构。
11.在上述技术方案中，选用上述聚合物交联形成空白微球，通过调节各组分的用量，便于控制和调节形成微球的交联度和磺酸根离子的含量。
12.在一种可能的实现方式中，聚乙烯醇微球中的磺酸根含量为1.9mmol/g～2.9mmol/g；和/或，聚乙烯醇微球的交联官能度为0.3mmol～0.8mmol。
13.在上述技术方案中，控制聚乙烯醇微球中磺酸根含量和交联官能度在特定范围内，更容易获得能够在造影剂中长时间悬浮的显影微球。
14.在上述技术方案中，对于不同交联度和离子强度的聚乙烯醇微球来说，其制备的高悬浮显影微球的碘含量范围是不同的。低交联度和低离子强度制备的显影微球碘含量应该控制在较低的范围，但是碘含量过低难以达到真正的显影效果。随着交联度和离子浓度的提高，制备的更高碘含量微球也能在造影剂中有足够的悬浮时间。
15.在一种可能的实现方式中，显影微球的粒径为300μm～1200μm，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少15min；可选地，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少30min；进一步可选地，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中至少悬浮1h。
16.在上述技术方案中，能够获得各种规格的微球，尤其是大规格微球也能够在造影剂中悬浮较长时间，这样方便临床操作。
17.在一种可能的实现方式中，显影剂通过以下结构与聚乙烯醇微球连接：
18.在上述技术方案中，所采用的含碘的显影剂具有芳香环结构，碘直接连接在芳香环上，能够通过酯键和醚键等化学键与微球结合。比如含碘的造影剂通过环状缩醛结构的醚键与微球连接，这种结构比较容易形成，形成条件比较温和，且该结构在中性或者弱碱性条件下稳定。
19.在一种可能的实现方式中，显影剂是由2,3,5-三碘苯甲醛及其缩醛、半缩醛中的一种或几种经过缩醛化改造得到；可选地，显影剂为1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯，聚乙烯醇微球与该显影剂通过以下结构连接：
[0020][0021]
在上述技术方案中，通过缩醛化改造，1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯反应活性比2,3,5-三碘苯甲醛更好，同时由于反应过程不产生水，更有利于保证缩醛结构在化学反应中的稳定性和提高反应效率。
[0022]
第二方面，本技术实施例提供了一种第一方面提供的高悬浮性显影微球的制备方法，先将显影剂溶解于dmso中，再加入聚乙烯醇微球进行反应。
[0023]
在一种可能的实现方式中，显影剂为1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯，1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯是以三碘苯甲醛为原料，在酸催化下与原甲酸三甲酯反应而得；可选地，酸催化剂为甲磺酸和/或对甲苯磺酸。
[0024]
在一种可能的实现方式中，显影剂为2,3,5-三碘苯甲酰卤；可选地，显影剂为2,3,5-三碘苯甲酰氯。聚乙烯醇微球与该显影剂通过以下结构连接：
[0025][0026]
在一种可能的实现方式中，聚乙烯醇微球的制备方法包括如下步骤：
[0027]
将聚乙烯醇与n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺进行酸催化反应，使得聚乙烯醇上接枝n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺，得到大分子聚乙烯醇单体；
[0028]
将大分子聚乙烯醇单体与带磺酸基的水溶性单体、引发剂和水配制成水相加入油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系；
[0029]
将反相悬浮聚合体系升温至反应温度，在搅拌条件下，加入催化剂进行反应；
[0030]
从反应后的体系中分离出微球，再净化、干燥。
[0031]
在上述技术方案中，以聚乙烯醇为骨架材料，先接枝上水溶性交联剂n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺，然后在聚合反应过程中与带磺酸基的水溶性单体进行交联反应，通过控制各原料用量，就能得到不同交联度、不同磺酸根离子含量的空白微球。
附图说明
[0032]
为了更清楚地说明本技术实施例的技术方案，下面将对本技术实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0033]
图1为实施例5和实施例12的显影微球的micro ct扫描图；
[0034]
图2为实施例5的显影微球和对照样的ct图。
具体实施方式
[0035]
为使本技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0036]
下面对本技术实施例的高悬浮性显影微球及其制备方法进行具体说明。
[0037]
本技术实施例提供了一种高悬浮性显影微球，其主要由含碘的显影剂和由聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物交联形成的聚乙烯醇微球组成，且聚乙烯醇微球与显影剂通过共价键偶联。作为一种实施方式，聚乙烯醇微球主要是由聚乙烯醇与聚丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠和/或聚甲基丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠交联形成的三维网络结构。
[0038]
本技术实施例中，含碘的显影剂为含有两个或多个碘与芳香环直接连接的芳香族化合物，碘直接连接在芳香环上，能够通过酯键和/或醚键与聚乙烯醇微球连接，比如显影剂的芳香环为苯环。为了保证显影效果，单个显影剂分子具有2个以上的碘，比如苯环上有2、3或4个碘。
[0039]
作为一种实施方式，显影剂通过以下结构与聚乙烯醇微球的主链连接：显影剂一般为2,3,5-三碘苯甲醛及其缩醛、半缩醛中的一种或几种；可选地，显影剂为1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯，这些种类的显影剂均能够形成上述结构并与聚乙烯醇微球连接。
[0040]
作为另一种实施方式，显影剂通过以下结构与聚乙烯醇微球的主链连接：显影剂一般为2,3,5三碘苯甲酰卤；可选地，显影剂为2,3,5三碘苯甲酰氯。
[0041]
本技术实施例中，显影微球的粒径一般为100μm～1200μm，比如为100μm～300μm、300μm～500μm、500μm～700μm、700μm～900μm和900μm～1200μm这几种规格。比如显影微球的粒径为300μm～500μm、500μm～700μm、700μm～900μm和900μm～1200μm能够填补市场上大
粒径显影微球的空缺。
[0042]
该聚乙烯醇微球和显影微球需要同时满足下述条件：
[0043]
(a)聚乙烯醇微球的交联官能度为0.2mmol/g～0.9mmol/g；可选地，聚乙烯醇微球的交联官能度为0.3mmol～0.8mmol。
[0044]
(b)聚乙烯醇微球的磺酸根含量为1.5mmol/g～3.0mmol/g(通常对应硫含量5％～9％)；可选地，聚乙烯醇微球中的磺酸根含量为1.9mmol/g～2.9mmol/g(通常对应硫含量6％～9％)；可选地，聚乙烯醇微球中的磺酸根含量为2.5mmol/g～2.9mmol/g(通常对应硫含量7％～8％)，可以大幅提高悬浮时间。
[0045]
(c)每1ml显影微球中的碘含量为100mg～200mg，可选为100mg～180mg。碘含量太低(＜100mg/ml)，显影微球对x射线吸收弱，显影性太差。
[0046]
本技术实施例中，离子强度计算方法是先将微球制备成干球，干球用离子强度与交联度测试方法：使用元素分析法测试样品中n含量，s含量(德国艾力蒙塔unicube)，再通过计算得到离子强度和交联度，具体地：
[0047]
离子强度＝单位质量硫摩尔量＝硫含量*单位质量/32；比如磺酸根含量(mmol/l)＝s含量(mmol/l)＝硫含量*重量/32g/mol；
[0048]
交联度＝单位质量交联剂摩尔量＝单位质量总氮摩尔量-单位质量离子单体氮摩尔量＝氮含量*单位质量/14-硫含量*单位质量/32；比如交联度(mmol/l)＝n的总meq-s的meq(amps中n＝s)＝n含量*重量/14g/mol-磺酸根含量(mmol/l)。
[0049]
碘含量测定用氧瓶燃烧法-icpms测定，先使用氧瓶燃烧法处理样品，再通过icp-ms(戴安娜ics-1000)测试碘离子含量，具体测试方法为：用量筒取5ml不透射线微球，即显影微球，加入称好重量的西林瓶中；60℃真空干燥过夜，所得固体称重；再称取20mg样品，用水合肼氢氧化钠做吸收液，置于氧瓶燃烧；收集吸收液，定容；采用icp-ms(inductively coupled plasma mass spectrometry，电感耦合等离子体质谱)测定碘含量。
[0050]
单位体积微球碘含量计算公式为＝固体质量*碘含量/5ml。
[0051]
在满足上述条件的前提下，得到的显影微球才能满足使用需求，具有一定的悬浮性和显影性。
[0052]
1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少10min(保持至少10min不沉淀)；可选地，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少15min；1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少30min；进一步可选地，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少1h。
[0053]
作为一种实施方式，显影微球的粒径为200μm～1200μm，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少15min；可选地，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少30min；进一步可选地，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中至少悬浮1h。
[0054]
作为另一种实施方式，显影微球的粒径为300μm～1200μm，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少15min；可选地，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少30min；进一步可选地，1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中至少悬浮1h。
[0055]
本技术中，悬浮时间测试方法：取1ml保存于生理盐水中的显影微球，置于10ml西林瓶中，加入10ml碘克沙醇320，轻微摇晃，测试其沉淀到总量70％的时间。该时间即为1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮的时间(保持不沉淀的时间)。
[0056]
需要说明的是，本技术使通过“1ml显影微球在10ml碘克沙醇320中的悬浮时间”来考量显影微球的悬浮性能，即悬浮时间越长，悬浮性能越好，并不表示显影微球只能按照特定的量，或者只能在碘克沙醇320中才能悬浮。本技术选择“碘克沙醇320”是因为市售浓度最高的二聚体造影剂为碘克沙醇320，便于操作。
[0057]
本技术实施例还提供了一种第一方面提供的高悬浮性显影微球的制备方法，其包括以下步骤：
[0058]
步骤s1：制备聚乙烯醇微球：
[0059]
将聚乙烯醇与n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺进行酸催化反应，使得聚乙烯醇上接枝n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺，得到大分子聚乙烯醇单体；
[0060]
将大分子聚乙烯醇单体与带磺酸基的水溶性单体、引发剂和水配制成水相加入油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系；
[0061]
将反相悬浮聚合体系升温至反应温度，在搅拌条件下，加入催化剂进行反应；
[0062]
从反应后的体系中分离出微球，再净化、干燥。
[0063]
步骤s2：引入碘化基团：
[0064]
将聚乙烯醇微球与显影剂进行反应，使聚乙烯醇微球结构中形成环状缩醛结构，显影剂带醛基、缩醛或者半缩醛。作为一种实施方式，显影剂为1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯，1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯是以三碘苯甲醛为原料，在酸催化下与原甲酸三甲酯反应而得，酸催化剂为甲磺酸和/或对甲苯磺酸。相对应的显影微球的制备方法可以是先将1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯用dmso(二甲基亚砜)溶解，再加入聚乙烯醇微球溶胀后，于40～90℃反应。
[0065]
作为另一种实施方式，显影剂上含有酰卤基团，比如2,3,5-三碘苯甲酰氯，酰卤显影剂碱性催化剂的作用下与微球结合得到显影微球。相对应的制备方法可以是先将2,3,5-三碘苯甲酰氯溶解于dmso中，再加入聚乙烯醇微球溶胀后，加入催化剂于室温条件下进行反应。
[0066]
另外，还可以先采用1,1'-羰基二咪唑活化微球，再与乙二胺反应得到带氨基的微球，微球继续与2,3,5-三碘苯甲酸反应得到显影微球。
[0067]
以下结合实施例对本技术的特征和性能作进一步的详细描述。
[0068]
各实施例和对比例提供一种显影微球，它们均按照以下制备过程制备：
[0069]
(1)、制备不同的聚乙烯醇微球样品
[0070]
在装有顶置式机械搅拌250ml三口瓶中加入100ml纯化水，加入约15g的pva(型号1888)，升温至95℃溶解，降至室温；加入计算量的n-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(naaada)，随后加入10ml浓盐酸，反应在室温进行14小时，然后使用2.5m的氢氧化钠溶液中和至ph＝7，得到大分子聚乙烯醇单体溶液。
[0071]
在装有顶置式机械搅拌1l三口瓶中加入600ml乙酸丁酯，加入18g醋酸丁酸纤维素溶解，得到油相；
[0072]
将计算量的丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(amps钠)溶于60ml水中，加入计算量的大分子聚乙烯醇单体溶液，加入1.5g过硫酸钾，得到水相。
[0073]
转速设为400rpm，将水相滴加至油相中；滴加完毕后升温至55℃，加入2.2ml四甲基乙二胺，反应8h。冷却到25℃后，产物被转移到过滤反应器上进行纯化，其中过滤除去乙
酸丁酯，再用乙酸乙酯清洗5次，丙酮清洗4次；55℃下真空干燥2小时以除去残余溶剂，得到聚乙烯醇微球干球。
[0074]
表1不同样品对应的原料用量及聚乙烯醇微球参数
[0075][0076]
(2)、制备不同的显影微球
[0077]
①
实施例1～5和实施例11～17的实验步骤为：选用1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计的250ml三颈圆底烧瓶中，加入指定量的1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯，加入用120ml的dmso溶解；再加入4.0g不同样品的聚乙烯醇微球干球；溶胀1h后加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到显影微球。
[0078]
实施例6～10的显影微球是由一个反应生产的显影微球筛分而成，为了保证各粒径有足够样品进行测试，反应放大了一倍。即在配备有顶置式搅拌器、温度计的500ml三颈圆底烧瓶中，加入10.03g的1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯，加入用240ml的dmso溶解；再加入8.0g聚乙烯醇微球干球；溶胀1h后加入2ml甲磺酸在60℃反应48h，得到显影微球。
[0079]
其中，1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯的制备方法：在氮气保护下，将50g的2,3,5-三碘苯甲醛溶于500ml乙酸甲酯中，加入2当量的原甲酸三甲酯，0.1当量的对甲苯磺酸，40℃反应12小时；用甲醇-水重结晶，得到白色固体。所得固体用1h-nmr鉴定为1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯。
[0080]
将微球用依次dmso、10％碳酸氢钠和盐水洗涤，除去残留的显影剂和酸；最后微球通过筛分得到不同粒径的显影微球。
[0081]
②
选用2,3,5-三碘苯甲酰氯作为显影剂：将指定量的2,3,5-三碘苯甲酰氯溶于120ml的dmso中，加入4g不同样品的聚乙烯醇微球溶胀，加入2ml三乙胺作为催化剂，室温反应48h，得到微球。
[0082]
将微球用dmso洗涤三次、甲醇洗涤三次、纯化水洗涤三次，筛分得到不同粒径的显影微球。
[0083]
各实施例和对比例仅样品的选择、显影剂的选择和原料的用量不同，对各实施例和对比例的显影微球进行测试：
[0084]
一、悬浮时间测试方法：取1ml保存于生理盐水中的显影微球，置于10ml西林瓶中，加入10ml碘克沙醇320，轻微摇晃，测试其沉淀到总量70％的时间。该时间即为1ml显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮的时间(保持不沉淀的时间)。
[0085]
悬浮时间越长，代表悬浮性越好。
[0086]
二、hu值测试方法：将各实施例和对比例最后得到的显影微球进行micro ct测试(布鲁克skyscan1276)。
[0087]
将碘克沙醇稀释成含碘量100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml，置于1.8ml冻存管中，作为对照品；测得hu值如表2所示：
[0088]
表2不同对照品的hu值
[0089]
对照品hu值100mg/ml4955150mg/ml7676200mg/ml9570
[0090]
取2.2ml不同的显影微球置于1.8ml冻存管中，测定其hu值。
[0091]
hu值越大，代表显影效果越好。通过对比可以看出，显影微球的hu值与碘含量接近的对照品的hu值接近，说明显影微球具有与显影剂类似的显影效果。
[0092]
各实施例和对比例对应的样品及原料用量，以及得到的显影微球悬浮性能和显影效果如下表3所示：
[0093]
表3不同显影微球的悬浮性能和显影效果
[0094]
[0095][0096]
由表1可知，通过调节交联剂的用量和离子单体的用量，就可能得到特定交联度和离子强度的聚乙烯醇微球。
[0097]
由表2和表3可知，实施例1原料微球：聚乙烯醇微球(样品1)的交联度为0.6mmol/g，碘含量约为102mg/ml的显影微球的悬浮时间超过十分钟。实施例2进一步提高原料微球的交联度，在显影微球的碘含量增加到约130mg/ml，此时悬浮时间增加到15min，这说明提高交联度能够有效地增加微球的悬浮时间。实施例3采用的聚乙烯醇微球磺酸根离子浓度增加到1.90mmol/g时，交联度仅为0.21mmol/g，制备的碘含量约102mg/ml显影微球悬浮时
间为11分钟。同时，根据实施例4、实施例5可知，进一步增加原料微球的交联度，在碘含量增加的前提下也得到了悬浮时间进一步增加的效果。由此可知，在满足本发明的交联官能度、磺酸根含量和碘含量时，显影微球能够满足至少10min的悬浮时间。
[0098]
实施例6～10是不同粒径显影微球的悬浮时间，在离子强度和交联度达到中等含量时，碘离子低于180mg/ml，不同粒径的显影微球在水中均能达到至少10min的悬浮时间。
[0099]
实施例15是在实施例14的基础上进一步增加显影剂的量，从而将微球含碘量增加至约200mg/ml，此时悬浮时间超过10min，说明碘含量设定上限为200mg/ml是合适的。
[0100]
从上述结果可以看出，在本发明的范围内适当提高原料微球的交联官能团度和磺酸根含量可以提高显影微球的悬浮性，实施例11～14和实施例16～17的原料微球的磺酸根含量大于2.5时，即便碘离子含量达到了187.7mg/ml，仍可达到30min的悬浮时间，因而本发明优选的技术方案为磺酸根含量大于2.5mmol/g；同时如果碘含量低于180mg/ml，悬浮时间更长，可以大于2h。对比例1～2碘离子含量较低，虽然也达到了2h以上的悬浮时间，但含碘量过低，显影较差。
[0101]
从实施例18～20可以看出，采用2,3,5-三碘苯甲酰氯作为显影剂制备的微球也能体现高悬浮的性能。
[0102]
图1为实施例5和实施例12用micro ct扫描后的横截面图，其中，左图为实施例5的显影微球的micro ct扫描图，右图为实施例12的显影微球的micro ct扫描图。图1可以显示本技术实施例制得的显影微球呈现清晰的球形。
[0103]
另外，重复实施例1～19，可以得到基本相同的聚乙烯醇微球和显影微球，具有接近的显影性和悬浮性，说明本技术实施例确定的制备方法具有再现性，可工业推广应用。
[0104]
三、通过micro ct(布鲁克skyscan1272)对比了实施例5的显影微球与含碘量相接近的碘克沙醇对照样对x射线的吸收效果。
[0105]
图2为ct图，其中左图为实施例5的显影微球的ct图，右图为对照样的ct图，结果表明两者对x射线有相同的吸收效果。
[0106]
综上所述，本技术实施例的高悬浮性显影微球及其制备方法的微球规格丰富，且均能够在造影剂中保持较长时间的悬浮状态，适用于临床使用。
[0107]
以上所述仅为本技术的实施例而已，并不用于限制本技术的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。

技术特征：
1.一种高悬浮性显影微球，其特征在于，其包括含碘的显影剂与由聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物交联形成的聚乙烯醇微球，且所述聚乙烯醇微球与所述显影剂通过共价键偶联；所述聚乙烯醇微球的交联官能度为0.2mmol/g～0.9mmol/g，所述聚乙烯醇微球的磺酸根含量为1.5mmol/g～3.0mmol/g，每1ml所述显影微球中的碘含量为100mg～200mg；1ml所述显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少10min。2.根据权利要求1所述的高悬浮性显影微球，其特征在于，所述含碘的显影剂为含有两个或多个碘与芳香环直接连接的芳香族化合物，并通过酯键和/或醚键与所述聚乙烯醇微球连接。3.根据权利要求1所述的高悬浮性显影微球，其特征在于，所述聚乙烯醇微球主要是由聚乙烯醇与聚丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠和/或聚甲基丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸钠交联形成的三维网络结构。4.根据权利要求1所述的高悬浮性显影微球，其特征在于，所述聚乙烯醇微球中的磺酸根含量为1.9mmol/g～2.9mmol/g；和/或，所述聚乙烯醇微球的交联官能度为0.3mmol～0.8mmol。5.根据权利要求4所述的高悬浮性显影微球，其特征在于，所述显影微球的粒径为300μm～1200μm，1ml所述显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少15min；可选地，1ml所述显影微球能够在10ml碘克沙醇320中悬浮至少30min；进一步可选地，1ml所述显影微球能够在10ml碘克沙醇320中至少悬浮1h。6.根据权利要求1～5中任一项所述的高悬浮性显影微球，其特征在于，所述显影剂通过以下结构与所述聚乙烯醇微球连接：7.一种如权利要求1至6中任一项所述的高悬浮性显影微球的制备方法，其特征在于，先将显影剂溶解于dmso中，再加入所述聚乙烯醇微球进行反应。8.根据权利要求7所述的高悬浮性显影微球的制备方法，其特征在于，所述显影剂为1-(二甲氧基甲基)-2,3,5-三碘苯。9.根据权利要求7所述的高悬浮性显影微球的制备方法，其特征在于，所述显影剂2,3,5-三碘苯甲酰卤；可选地，所述显影剂为2,3,5-三碘苯甲酰氯。10.根据权利要求7所述的高悬浮性显影微球的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇微球的制备方法包括如下步骤：将聚乙烯醇与n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺进行酸催化反应，使得聚乙烯醇上接枝n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺，得到大分子聚乙烯醇单体；将所述大分子聚乙烯醇单体与带磺酸基的水溶性单体、引发剂和水配制成水相加入油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系；将所述反相悬浮聚合体系升温至反应温度，在搅拌条件下，加入催化剂进行反应；从反应后的体系中分离出微球，再净化、干燥。

技术总结
本申请实施例提供一种高悬浮性显影微球及其制备方法，涉及医疗器械领域。高悬浮性显影微球包括含碘的显影剂与聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物交联形成的聚乙烯醇微球，显影剂与聚乙烯醇微球通过共价键偶联；聚乙烯醇微球的交联官能度为0.2mmol/g～0.9mmol/g，聚乙烯醇微球的磺酸根含量为1.5mmol/g～3.0mmol/g，每1mL显影微球中的碘含量为100mg～200mg；1mL显影微球能够在10mL碘克沙醇320中悬浮至少10min不沉淀。高悬浮性显影微球的规格丰富，且均能够在造影剂中保持较长时间的悬浮状态，适用于临床使用。适用于临床使用。适用于临床使用。


技术研发人员：肖劲鹏 孙宏涛 孙蓬 车海波
受保护的技术使用者：科睿驰（深圳）医疗科技发展有限公司
技术研发日：2021.12.30
技术公布日：2022/3/8