一种合成阿兹夫定的工艺方法与流程

1.本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶核苷的合成，具体涉及一种合成阿兹夫定的工艺方法。


背景技术：

2.阿兹夫定，化学名：分子式为c9h
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fn6o4，是一种艾滋病毒逆转录酶抑制剂，能够有效抑制艾滋病病毒在体内的逆转录与复制,阿兹夫定(azvudine)是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白vif抑制剂，也是首个上述双靶点抗hiv-1药物。能够选择性进入hiv-1靶细胞外周血单核细胞中的cd4细胞或cd14细胞，发挥抑制病毒复制功能。该品种上市为hiv-1感染者提供了新的治疗选择。目前文献报道的方法有以下几种：
3.第一类：marksmith等人报道了以4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷为原料，先通过脱水反应合成2,2
’‑
环氧尿苷，随后经过氟代得到2
’‑
氟代尿嘧啶核苷，之后再经过三氯氧磷的氯代和胺解得到最终产品阿兹夫定，作者还在文章中报道了另外一种合成的方法，使用2
’‑
氟尿嘧啶核苷为原料首先合成4
’‑
叠氮-尿嘧啶核苷，再经过三氯氧磷氯代咪唑取代一锅法得到4-咪唑基核苷，再经过胺解得到最终产品，文章中报道了两种方法都是先氯代再胺解得到最终产品。胺解过程中还需要脱除保护基，反应过程中使用了污染较为严重三氯氧磷等试剂。
4.第二类：常俊标等人报道了一种以氟糖经过多步反应得到4
’‑
叠氮基尿嘧啶核苷，再经过氯代，胺解，同时脱除保护基，该反应过程相较于上一种方法较为简单，然而胺解过程中产生废弃物较多，最终产品的精制较为繁琐，且使用到三氯氧磷等污染较为严重的试剂。
5.现有的合成方法中，通常使用的反应步骤是使用羟基经过氯代，再进行胺解，需要用到三氯氧磷等操作危险、后处理麻烦、污染严重的试剂，反应步骤较为繁琐工业化生产需要的能耗较大。


技术实现要素：

6.为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成阿兹夫定方法，经过两步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
7.本发明所述一种合成阿兹夫定的工艺方法，包括如下步骤：
8.以2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷1为原料，经过碱解脱除糖环上保护基得到中间体2，再经过硅醚化和胺解得到粗品，经过精制得到阿兹夫定。
9.反应方程式如下：
[0010][0011]
进一步地，在上述技术方案中，具体包括如下步骤：
[0012]
第一步，将2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷1、有机溶剂和碱混合，升温至50-60℃反应；反应结束，采用冰乙酸调节ph＝6-7，缓慢加入醇，过滤烘干得到中间体2；
[0013]
第二步，将中间体2、硅醚试剂和酰胺混合，升温至100-120℃反应；反应结束，反应液降至室温加入甲醇，过滤烘干得到粗品，精制后得到阿兹夫定。
[0014]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0015]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述碱为氨、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述化合物1与碱摩尔比为1：2-4。
[0017]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述硅醚试剂为六甲基二硅胺烷、n,o-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，n,o-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺或三甲基氯硅烷。
[0018]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述酰胺为乙酰胺、甲酰胺或丙酰胺。
[0019]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述淬灭采用甲醇、乙醇、异丙醇或水。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，中间体2与硅醚试剂摩尔比为1：3-6。
[0021]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述精制采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或水中的一种或多种。
[0022]
发明的有益效果：
[0023]
1、设计路线新颖，工艺不经过三氯氧磷氯代再胺解过程，一步可以得到胺解产物，减少了反应步骤，从而提高了收率。
[0024]
2、该工艺采用六甲基硅胺烷和酰胺直接将嘧啶4位羟基转换成氨基，操作简单，反应过程中产生的废水较少，有利于环境保护。
[0025]
3、本方法操作简单、收率放大过程中稳定，避免使用三氯氧磷过程中所需要苛刻条件，从而产生的收率波动和影响产品质量的风险。
具体实施例：
[0026]
实施例1
[0027][0028]
第一步，向反应釜内加入2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷(20g,0.038mol)，再加入
25％氨/甲醇100ml，升温至50-60℃反应5h，液相跟踪至原料基本消失，浓缩反应液至固体，再加入75％乙醇60ml结晶得到中间体9.8g，收率89.5％。
[0029]
第二步，在反应釜内，加入中间体2(9.8g,0.034mol)、六甲基二硅胺烷(15g,0.093mol)和乙酰胺(5.49g,0.093mol)，升温至120℃反应24h，液相hplc跟踪反应至原料2降至1％以下。反应液降至室温，缓慢加入50ml甲醇，有大量白色固体析出，抽滤烘干得到粗品6.9g，采用70ml50％乙醇水精制得到成品阿兹夫定5.72g(0.02mol)，收率58.8％，hplc纯度99.2％。
[0030]
实施例2
[0031][0032]
第一步，向反应釜内加入2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷(20g,0.038mol)，再加入25％氨/乙醇100ml，升温至50-60℃反应5h，液相跟踪至原料基本消失，浓缩反应液至固体，再加入75％乙醇60ml结晶得到中间体9.1g，收率84.2％。
[0033]
第二步，在反应釜内，加入中间体2(9.1g,0.032mol)、六甲基二硅胺烷(14.2g,0.088mol)和乙酰胺(5.19g,0.088mol)，升温至120℃反应24h，液相hplc跟踪反应至原料2降至1％以下。反应液降至室温，缓慢加入50ml甲醇，有大量白色固体析出，抽滤烘干得到粗品6.2g，采用70ml50％乙醇水精制得到成品阿兹夫定5.2g(0.018mol)，收率56.3％，hplc纯度99.3％。
[0034]
实施例3
[0035][0036]
第一步，向反应釜内加入2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷(20g,0.038mol)，甲醇100ml，再加入甲醇钠(4.86g,0.09mol)，升温至50-60℃反应5h，液相跟踪至原料基本消失，浓缩反应液至固体，再加入75％乙醇60ml结晶得到中间体8.2g，收率75.2％。
[0037]
第二步，在反应釜内，加入中间体2(8.2g,0.028mol)、六甲基二硅胺烷(12.4g,0.077mol)和乙酰胺(4.55g,0.077mol)，升温至120℃反应24h，液相hplc跟踪反应至原料2降至1％以下。反应液降至室温，缓慢加入50ml甲醇，有大量白色固体析出，抽滤烘干得到粗品5.8g，采用70ml50％乙醇水精制得到成品阿兹夫定4.8g(0.016mol)，收率57.1％，hplc纯度99.1％。
[0038]
实施例4
[0039][0040]
第一步，向反应釜内加入2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷(20g,0.038mol)，再加入25％氨/甲醇100ml，升温至50-60℃反应5h，液相跟踪至原料基本消失，浓缩反应液至固体，再加入75％乙醇60ml结晶得到中间体9.8g，收率89.5％。
[0041]
第二步，在反应釜内，加入中间体2(9.8g,0.034mol)、n,o-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺(23.9g,0.093mol)和乙酰胺(5.49g,0.093mol)，升温至120℃反应24h，液相hplc跟踪反应至原料2降至1％以下。反应液降至室温，缓慢加入50ml甲醇，有大量白色固体析出，抽滤烘干得到粗品7.0g，采用70ml50％乙醇水精制得到成品阿兹夫定5.8g(0.02mol)，收率59.6％，hplc纯度99.3％。
[0042]
实施例5
[0043][0044]
第一步，向反应釜内加入2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷(20g,0.038mol)，再加入25％氨/甲醇100ml，升温至50-60℃反应5h，液相跟踪至原料基本消失，浓缩反应液至固体，再加入75％乙醇60ml结晶得到中间体9.8g，收率89.5％。
[0045]
第二步，在反应釜内，加入中间体2(9.8g,0.034mol)、六甲基二硅胺烷(15g,0.093mol)和甲酰胺(4.19g,0.093mol)，升温至120℃反应24h，液相hplc跟踪反应至原料2降至1％以下。反应液降至室温，缓慢加入50ml甲醇，有大量白色固体析出，抽滤烘干得到粗品5.7g，采用70ml50％乙醇水精制得到成品阿兹夫定4.8g(0.017mol)，收率50％，hplc纯度98.7％。
[0046]
实施例6
[0047][0048]
第一步，向反应釜内加入2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷(20g,0.038mol)，再加入25％氨/甲醇100ml，升温至50-60℃反应5h，液相跟踪至原料基本消失，浓缩反应液至固体，再加入75％乙醇60ml结晶得到中间体9.8g，收率89.5％。
[0049]
第二步，在反应釜内，加入中间体2(9.8g,0.034mol)、六甲基二硅胺烷(19.4g,
0.12mol)和乙酰胺(5.49g,0.093mol)，升温至120℃反应24h，液相hplc跟踪反应至原料2降至1％以下。反应液降至室温，缓慢加入50ml甲醇，有大量白色固体析出，抽滤烘干得到粗品7.1g，使用70ml50％乙醇水精制得到成品阿兹夫定5.9g(0.021mol)，收率61.8％，hplc纯度99.3％。
[0050]
实施例7
[0051][0052]
第一步，向反应釜内加入2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷(20g,0.038mol)，再加入25％氨/甲醇100ml，升温至50-60℃反应5h，液相跟踪至原料基本消失，浓缩反应液至固体，再加入75％乙醇60ml结晶得到中间体9.8g，收率89.5％。
[0053]
第二步，在反应釜内，加入中间体2(9.8g,0.034mol)、六甲基二硅胺烷(24.2g,0.15mol)和乙酰胺(5.49g,0.093mol)，升温至120℃反应24h，液相hplc跟踪反应至原料2降至1％以下。反应液降至室温，缓慢加入50ml甲醇，有大量白色固体析出，抽滤烘干得到粗品7.0g，使用70ml50％乙醇水精制得到成品阿兹夫定5.8g(0.020mol)，收率58.8％，hplc纯度99.1％。
[0054]
实施例8
[0055][0056]
第一步，向反应釜内加入2
’‑
氟-4
’‑
叠氮基-尿嘧啶核苷(2kg,3.8mol)，再加入25％氨/甲醇10l，升温至50-60℃反应5h，液相跟踪至原料基本消失，浓缩反应液至固体，再加入75％乙醇6l结晶得到中间体975g，收率89％。
[0057]
第二步，在反应釜内，加入中间体2(0.975kg,3.4mol)、六甲基二硅胺烷(1.94kg,12mol)和乙酰胺(0.549kg,9.3mol)，搅拌均匀。升温至120℃反应36h，液相hplc跟踪反应至原料2降至1％以下。反应液降至室温，缓慢加入5l甲醇，有大量白色固体析出，抽滤烘干得到粗品710g，使用7l50％乙醇水精制得到成品阿兹夫定0.595kg(2.08mol)，收率61.1％，hplc纯度99.4％。
[0058]
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

技术特征：
1.一种合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于，包括如下步骤：以2
’‑
氟-4
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叠氮基-尿嘧啶核苷1为原料，经过碱解脱除糖环上保护基得到中间体2，再经过硅醚化和胺解得到粗品，经过精制得到阿兹夫定。2.根据权利要求1所述合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于，具体包括如下步骤：第一步，将2
’‑
氟-4
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叠氮基-尿嘧啶核苷1、有机溶剂和碱混合，升温至50-60℃反应；反应结束，减压回收溶剂，缓慢加入醇，过滤烘干得到中间体2；第二步，将中间体2、硅醚试剂和酰胺混合，升温至100-120℃反应；反应结束，反应液降至室温加入甲醇，过滤烘干得到粗品，精制后得到阿兹夫定。3.根据权利要求2所述合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。4.根据权利要求2所述合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于：第一步中，所述碱为氨、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。5.根据权利要求2所述合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于：第一步中，所述化合物1与碱摩尔比为1：2-4。6.根据权利要求2所述合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于：第二步中，所述硅醚试剂为六甲基二硅胺烷、n,o-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，n,o-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺或三甲基氯硅烷。7.根据权利要求2所述种合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于：第二步中，所述酰胺为乙酰胺、甲酰胺或丙酰胺。8.根据权利要求2所述合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于：第二步中，所述淬灭采用甲醇、乙醇、异丙醇或水。9.根据权利要求2所述合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于：第二步中，中间体2与硅醚试剂摩尔比为1：3-6。10.根据权利要求2所述合成阿兹夫定的工艺方法，其特征在于：第二步中，所述精制采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或水中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种合成阿兹夫定的工艺方法，属于医药中间体核苷合成领域。以2


技术研发人员：杨邵华 李涛 刘沛 马冠军 王德地 靳海燕 刘亚利
受保护的技术使用者：新乡制药股份有限公司
技术研发日：2021.12.14
技术公布日：2022/3/8